Abstract A comprehensive characterization of the brain’s white matter is critical for improving our understanding of healthy and diseased aging. Here we used diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) to estimate age and sex effects on white matter microstructure in a cross-sectional sample of 15,628 adults aged 45-80 years old (47.6% male, 52.4% female). Microstructure was assessed using the following four models: a conventional single-shell model, diffusion tensor imaging (DTI); a more advanced single-shell model, the tensor distribution function (TDF); an advanced multi-shell model, neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI); and another advanced multi-shell model, mean apparent propagator MRI (MAPMRI). Age was modeled using a data-driven statistical approach, and normative centile curves were created to provide sex-stratified white matter reference charts. Participant age and sex substantially impacted many aspects of white matter microstructure across the brain, with the advanced dMRI models TDF and NODDI detecting such effects the most sensitively. These findings and the normative reference curves provide an important foundation for the study of healthy and diseased brain aging.

Abstract Automatic neuroimaging segmentation and parcellation tools provide convenient and systematic methods for extracting numerous features from brain MRI scans, and are becoming standard practice for large-scale coordinated studies. One such tool, FreeSurfer, provides an easy-to-use pipeline to extract metrics describing cortical and subcortical morphometry. Over the past two decades, there have been over 25 stable releases of FreeSurfer, and different versions are used across published works. Despite this, the reliability and compatibility of metrics derived from the most recent major version releases have yet to be assessed empirically. Here, we use test-retest data from three public brain MRI datasets to assess within-version reliability and between-version compatibility across 42 regional outputs from three versions of FreeSurfer: the latest, v7.1, and two previous stable releases - v5.3, and v6.0. We find v7.1 was less compatible with older versions for measuring cortical thickness. In particular, the thickness of the cingulate gyrus had low compatibility (intraclass correlation coefficient (ICC) between 0.37 and 0.61) between versions. Temporal and frontal poles, and the medial orbitofrontal surface area metrics, also showed low to moderate compatibility with v7.1. While our work compares all three versions, our sub-comparisons between the older versions (v5.3 and v6.0) replicates earlier findings of low compatibility of pallidum and putamen volumes. Low between-version compatibility was not always indicative of low within-version reliability – all versions showed good to excellent reliability across most regional measures (ICC>0.8). Age associations, quality control metrics, and Dice coefficients in an independent sample of 106 individual scans, processed with all three versions of FreeSurfer, revealed differences in results of downstream statistical analysis. As neuroimaging studies adopt more recently released software, we provide researchers with a reference to highlight the regions and metrics that may yield findings inconsistent with published works using older FreeSurfer software. An interactive viewer for the results is provided at http://data.brainescience.org/Freesurfer_Reliability/

Abstract Changes in estrogen levels in women have been associated with increased risk for age-related neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, but the impact of exogenous estrogen exposure on the brain is poorly understood. Oral contraceptives (OC) and hormone therapy (HT) and are both common sources of exogenous estrogen for women in reproductive and post-menopausal years, respectively. Here we examined the association of exogenous sex hormone exposure with the brain’s white matter (WM) aging trajectories in postmenopausal women using and not using OC and HT (HT users: n=3,033, non-users n=5,093; OC users: n=6,964; non-users n=1,156), while also investigating multiple dMRI models. Cross-sectional brain dMRI data was analyzed from the UK Biobank using conventional diffusion tensor imaging (DTI), the tensor distribution function (TDF), and neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI). Mean skeletonized diffusivity measures were extracted across the whole brain, and fractional polynomial regressions were used to characterize age-related trajectories for WM microstructural measures. Advanced dMRI model NODDI revealed a steeper WM aging trajectory in HT users relative to non-users, and for those using unopposed estrogens relative to combined estrogens treatment. By contrast, no interaction was detected between OC status and age effects on the diffusivity measures we examined. Exogenous sex hormone exposure may negatively impact WM microstructure aging in postmenopausal women. We also present normative reference curves for white matter microarchitectural parameters in women, to help identify individuals with microstructural anomalies.

Chronic pain has a profound societal burden, affecting 20% to 30% of the world population,10,13,14,47 and is associated with high rates of comorbid mental health conditions, especially depression and anxiety.15 Women and people of increasing age are disproportionately affected by chronic pain,14,32 and while there are pharmacological and nonpharmacological treatments available, many individuals still do not benefit from these treatments.11,16,19,31,35,45 One significant challenge in providing effective pain-relieving treatments arises from our incomplete understanding of the mechanisms underlying the development and maintenance of chronic pain. Some of these mechanisms include changes in brain morphology and function.2,8,12,18,25,28,37 One approach to better understand these mechanisms is to combine neuroimaging studies of diverse populations with the purpose of identifying common phenotypes and neuroimaging correlates. Phenotyping to explore both similarities and heterogeneity across pain conditions is necessary to inform disease prognosis and elucidate common treatment targets. To this endeavor, the Enhancing Neuroimaging and Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA)-Chronic Pain working group was formed in November 2022. ENIGMA-Chronic Pain has since welcomed over 70 pain investigators from all over the world, to pool and integrate existing neuroimaging and clinical data from approximately 2000 chronic pain and 4000 pain-free healthy individuals, from over 30 international and independently collected datasets. 1. What is ENIGMA? What are the aims of the ENIGMA-Chronic Pain Working Group? Founded in 2009, the aim of the ENIGMA Consortium is to address the growing replication problems in neuroimaging research. ENIGMA is a global collaboration of more than 2000 scientists from over 45 countries studying the human brain, in health and over 30 neurological, mental, and neurogenetic diseases.42 ENIGMA coordinates large-scale neuroimaging analyses, pooling existing datasets from around the world,6,34,39 actively coordinating the reuse of data, while accommodating data privacy safeguards, bringing rich resources and expertise to answer fundamental questions related to major brain disorders. By integrating available existing datasets and building on the growing infrastructure of the ENIGMA consortium, ENIGMA-Chronic Pain provides a platform and a resource to the chronic pain community allowing for data findability, accessibility, interoperability, and44 reusability—all vital aspects of reproducible research. Using a cost-effective and innovative global approach by merging the resources and data of leading chronic pain neuroimaging centers, ENIGMA-Chronic Pain offers a unique opportunity to obtain detailed, reproducible, and reliable data on brain mechanisms associated with chronic pain. ENIGMA-Chronic Pain integrates single studies of specific chronic pain conditions, including precursor data repositories (eg, OpenPain), and larger population-based biobanks with recorded indices of chronic pain (eg, UK Biobank).8 Recent advances in machine learning and artificial intelligence technologies also offer new and powerful ways to analyze these existing neuroimaging data. Through a worldwide collaboration of pain researchers and clinicians, ENIGMA-Chronic Pain will aim to (1) determine common and pain condition-specific brain correlates of chronic pain through multimodal neuroimaging (relative to pain-free healthy controls); (2) examine the interactions between chronic pain and comorbid mental health conditions on brain morphology and function; and (3) identify the roles of key sociodemographic factors and medication on brain morphology and function. 2. Determine common and pain condition-specific brain correlates of chronic pain through multimodal neuroimaging ENIGMA-Chronic Pain combines smaller datasets from heterogeneous chronic pain conditions. This approach maximizes the power of planned analyses and is necessary to identify brain correlates shared across chronic pain conditions. Through planned follow-up analyses on pooled datasets of similar pain types, pain locations across the body, or specific diagnoses, ENIGMA-Chronic Pain will identify correlates specific to the studied conditions at a larger scale than has previously been possible. ENIGMA-Chronic Pain will begin with examining brain topography of chronic pain by using common processing pipelines and software such as FreeSurfer for T1-weighted structural magnetic resonance imaging scans (sMRI)17,20,21 or Functional MRI of the Brain Software Library (FSL) for diffusion MRI (dMRI).23,38 Further to brain-wide region-of-interest analyses, investigation of multimodal correlates and brain networks of chronic pain will be conducted using whole-brain analyses, including standardized indices of functional connectivity from resting-state functional MRI (rs-fMRI) processed with ENIGMA's HALFpipe,43 voxel-based morphometry, and machine learning approaches to fuse multimodal features from sMRI, dMRI, and rs-fMRI to make diagnostic classification or prediction of a future clinical state. 3. Examine the interactions between chronic pain and comorbid mental health conditions on brain morphology and function Chronic pain is often accompanied by comorbid mental health conditions that can prevent treatment success.46 For example, 5% to 85% of individuals with chronic pain (depending on the study populations and settings) experience depression.1,9 The ENIGMA Consortium has extensively investigated the detailed brain and genetic markers of most common mental health conditions and reported alterations in brain regions similar to those commonly reported in smaller chronic pain studies.4,36 Evidence for shared or specific brain mechanisms between chronic pain and depression and anxiety is now growing,33,40,49,50 but no definite conclusion can be drawn from these smaller studies. Using advanced statistical models, our unique sample size, and availability of indices of comorbid mental health conditions, the pooled dataset from ENIGMA-Chronic Pain will aim to disentangle the fine morphological and functional brain alterations across all pain conditions, but also within specific pain types. This approach will contribute to identify plausible targets for more effective treatments for people living with both chronic pain and these comorbid conditions. 4. Examine the roles of key sociodemographic factors and medication on brain morphology and function Sex and age are key factors that can influence the transition to chronic pain.48 Women have greater prevalence rates for chronic pain conditions compared with men and experience more frequent, intense, and longer-lasting pain across the lifespan.14,24,30 These sex-specific differences can affect treatment choice, side effect profiles, and therapeutic responses.3 Although incompletely understood, many processes including genetic,29 neuroendocrine/neuroimmune,26 or brain-based differences,22 contribute to sex differences observed in chronic pain. Chronic pain is also highly prevalent in people of increasing age,14 along with other age-related pathologies, but the relationship between increasing age and chronic pain on brain morphology and function is still to be clearly determined. The inclusion of studies with comorbidity information that may inform causal modeling (eg, traumatic injuries, repetitive stress injuries, osteoporosis, metabolic disorders like diabetes, etc.) will clarify some of the brain–body connections at play. Existing preliminary evidence for the influence of these key sociodemographic factors needs further replication and refinement using large datasets. Another critical factor impacting brain morphology and function in chronic pain is the use of various types of pharmacological treatments,27 including tricyclic antidepressants, serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, antiepileptics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and benzodiazepines.11,35 Using the available and detailed medication information recorded within ENIGMA-Chronic Pain, the aim of this study is to determine the variations in brain morphology and function associated with specific pharmacological treatment categories or combinations of thereof. 5. ENIGMA-Chronic Pain: expanding to other imaging modalities ENIGMA-Chronic Pain builds on the experience of the Consortium to host the largest and most comprehensive dataset for neuroimaging studies of chronic pain. In addition to sMRI, dMRI, and rs-fMRI data, ENIGMA-Chronic Pain will leverage the contribution of chronic pain researchers and clinicians with data and expertise in other neuroimaging modalities, including resting-state electroencephalography (EEG), task-based fMRI and EEG, event-related potentials, magnetoencephalography, functional near-infrared spectroscopy, and magnetic resonance spectroscopy. In addition, the aim of ENIGMA-Chronic Pain is to include neuromodulation studies, such as repetitive transcranial magnetic resonance stimulation, TMS-EEG, transcranial direct current stimulation, or transcranial alternating current stimulation studies, to examine potential causal associations.7 Finally, following work from the ENIGMA-Clinical Endpoint working group,41 a long-term goal includes building a framework of standardized questionnaires and tools for future research, to be applied to most, if not all, chronic pain conditions and to integrate genetics data to better understand the relationship between genetic and environmental risks on brain phenotypes of chronic pain overall and for available subtypes. 6. Conclusions ENIGMA-Chronic Pain will establish the largest worldwide platform for neuroimaging data dedicated to chronic pain research. This approach enables large-scale collaborative opportunities to identify the common and specific brain correlates of chronic pain conditions, as well as the role of mental health comorbidities, key sociodemographic factors, and pharmacological treatment on these alterations. This initiative will provide invaluable new knowledge based on adequately powered neuroimaging datasets. Future aims of the working group could include extending the scope to the earliest periods of the human lifespan, leveraging neonatal MRI and EEG datasets with pain-relevant paradigms,5 to investigate the potential developmental origins of chronic pain susceptibility in later years. Last, we extend the call to additional groups to join, contribute their expertise, and share their neuroimaging, genetic, psychological, and clinical data from healthy controls and individuals with chronic pain (see information and contact details on https://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-chronic-pain/). Through the inclusion of most, if not all, chronic pain neuroimaging research groups, we hope to grow the working group and thereby fulfill its goals. Conflict of interest statement None of the authors declare any conflicts of interest. The views expressed in this article are those of the authors and do not necessarily reflect the position or policy of the Department of Veterans Affairs or the United States government, or those of the NHS, the NIHR, or the Department of Health from the United Kingdom.

Abstract The corpus callosum (CC) is the largest set of white matter fibers connecting the two hemispheres of the brain. In humans, it is essential for coordinating sensorimotor responses, performing associative/executive functions, and representing information in multiple dimensions. Understanding which genetic variants underpin corpus callosum morphometry, and their shared influence on cortical structure and susceptibility to neuropsychiatric disorders, can provide molecular insights into the CC’s role in mediating cortical development and its contribution to neuropsychiatric disease. To characterize the morphometry of the midsagittal corpus callosum, we developed a publicly available artificial intelligence based tool to extract, parcellate, and calculate its total and regional area and thickness. Using the UK Biobank (UKB) and the Adolescent Brain Cognitive Development study (ABCD), we extracted measures of midsagittal corpus callosum morphometry and performed a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis of European participants (combined N = 46,685). We then examined evidence for generalization to the non-European participants of the UKB and ABCD cohorts (combined N = 7,040). Post-GWAS analyses implicate prenatal intracellular organization and cell growth patterns, and high heritability in regions of open chromatin, suggesting transcriptional activity regulation in early development. Results suggest programmed cell death mediated by the immune system drives the thinning of the posterior body and isthmus. Global and local genetic overlap, along with causal genetic liability, between the corpus callosum, cerebral cortex, and neuropsychiatric disorders such as attention-deficit/hyperactivity and bipolar disorders were identified. These results provide insight into variability of corpus callosum development, its genetic influence on the cerebral cortex, and biological mechanisms related to neuropsychiatric dysfunction.

The amygdaloid complex, including the basolateral nucleus (BLA) contributes crucially to emotional and cognitive brain functions, and is thus a major target of research in both humans and rodents. However, delineating structural amygdala plasticity in both normal and disease-related contexts using neuroimaging has been hampered by the difficulty of unequivocally identifying the boundaries of the BLA. This challenge is a result of poor contrast between BLA and the surrounding gray matter, including other amygdala nuclei. Here we describe a novel DTI approach to enhance contrast, enabling optimal identification of BLA in rodent brain from MR images. We employed this methodology together with a slice-shifting approach to measure BLA volume. We then validated the results by direct comparison to both histological and cellular-identity (parvalbumin)-based conventional techniques for defining BLA in the same brains used for MRI. We also confirmed the BLA region using DTI based tractography. The novel approach used here enables accurate and reliable delineation of BLA. Because this nucleus is involved in, and is changed by, developmental, degenerative and adaptive processes, the instruments provided here should be highly useful to a broad range of neuroimaging studies. Finally, the principles used here are readily applicable to numerous brain regions and across species.

As stroke mortality rates decrease, there has been a surge of effort to study post- stroke dementia (PSD) to improve long-term quality of life for stroke survivors. Hippocampal volume may be an important neuroimaging biomarker in post-stroke dementia, as it has been associated with many other forms of dementia. However, studying hippocampal volume using MRI requires hippocampal segmentation. Advances in automated segmentation methods have allowed for studying the hippocampus on a large scale, which is important for robust results in the heterogeneous stroke population. However, most of these automated methods use a single atlas-based approach and may fail in the presence of severe structural abnormalities common in stroke. Hippodeep, a new convolutional neural network-based hippocampal segmentation method, does not rely solely on a single atlas-based approach and thus may be better suited for stroke populations. Here, we compared the accuracy and segmentation output success among Hippodeep and two well-accepted hippocampal segmentation methods on stroke MRIs (FreeSurfer 6.0 whole hippocampus and FreeSurfer 6.0 sum of hippocampal subfields). Hippodeep performed best in terms of output failure rates and accuracy, although the FreeSurfer 'sum of subfields' method performed best on volumetric intraclass correlations. Overall, this study suggests that both Hippodeep and FreeSurfer may be useful for hippocampal segmentation in stroke rehabilitation research, but Hippodeep may be more robust to stroke lesion anatomy.

Abstract Early life adversity (ELA) comprises a wide variety of negative experiences during early life and has been linked to cognitive impairments, reduced experiences of pleasure (anhedonia), and other long-term consequences implying that ELA impacts the reward circuitry. In this study, we focused on the projections from the dorsal raphe (DR) to the ventral tegmental area (VTA) and on to the nucleus accumbens (NAcc), an important pathway within the reward circuit. We hypothesized that ELA alters connectivity within the DR-VTA- NAcc pathway, manifested behaviorally as anhedonia in adulthood. We used the limited bedding and nesting model to induce ELA in mice and measured reward-related behaviors in adulthood using the three-chamber social interaction and sucrose preference tests. High resolution ex vivo diffusion tensor imaging (DTI) was acquired and processed for regional DTI metrics, including tractography to assess circuit organization. We found brain-wide changes in radial diffusivity (RD) and altered connectivity of the reward circuit in the ELA group. DR-VTA-NAcc circuit tractography and axial diffusivity (AD) along this tract exhibited dispersed organization where AD was increased in the VTA segment. Behaviorally, ELA elicited an anhedonic phenotype in adulthood with decreased direct social approach and time spent with peer but no overt differences in sucrose preference test. Our findings suggest that reward circuits, assessed using DTI, are altered following ELA and that these changes may drive enduring reward deficits.

Ultrathin silica membranes can be prepared by oxygen plasma treatment of polysiloxane-based membranes and exhibit excellent H2/CO2 separation properties. However, silica often faces hydrothermal instability, reducing gas selectivity. Here, we...