Antibodies targeting CTLA-4 have been successfully used as cancer immunotherapy. We find that the antitumor effects of CTLA-4 blockade depend on distinct Bacteroides species. In mice and patients, T cell responses specific for B. thetaiotaomicron or B. fragilis were associated with the efficacy of CTLA-4 blockade. Tumors in antibiotic-treated or germ-free mice did not respond to CTLA blockade. This defect was overcome by gavage with B. fragilis, by immunization with B. fragilis polysaccharides, or by adoptive transfer of B. fragilis-specific T cells. Fecal microbial transplantation from humans to mice confirmed that treatment of melanoma patients with antibodies against CTLA-4 favored the outgrowth of B. fragilis with anticancer properties. This study reveals a key role for Bacteroidales in the immunostimulatory effects of CTLA-4 blockade.

The Microbiota Makes for Good Therapy The gut microbiota has been implicated in the development of some cancers, such as colorectal cancer, but—given the important role our intestinal habitants play in metabolism—they may also modulate the efficacy of certain cancer therapeutics. Iida et al. (p. 967 ) evaluated the impact of the microbiota on the efficacy of an immunotherapy [CpG (the cytosine, guanosine, phosphodiester link) oligonucleotides] and oxaliplatin, a platinum compound used as a chemotherapeutic. Both therapies were reduced in efficacy in tumor-bearing mice that lacked microbiota, with the microbiota important for activating the innate immune response against the tumors. Viaud et al. (p. 971 ) found a similar effect of the microbiota on tumor-bearing mice treated with cyclophosphamide, but in this case it appeared that the microbiota promoted an adaptive immune response against the tumors.

Summary

 Microbiota-induced cytokine responses participate in gut homeostasis, but the cytokine balance at steady-state and the role of individual bacterial species in setting the balance remain elusive. Herein, systematic analysis of gnotobiotic mice indicated that colonization by a whole mouse microbiota orchestrated a broad spectrum of proinflammatory T helper 1 (Th1), Th17, and regulatory T cell responses whereas most tested complex microbiota and individual bacteria failed to efficiently stimulate intestinal T cell responses. This function appeared the prerogative of a restricted number of bacteria, the prototype of which is the segmented filamentous bacterium, a nonculturable Clostridia-related species, which could largely recapitulate the coordinated maturation of T cell responses induced by the whole mouse microbiota. This bacterium, already known as a potent inducer of mucosal IgA, likely plays a unique role in the postnatal maturation of gut immune functions. Changes in the infant flora may thus influence the development of host immune responses.

T-helper 17 (TH17) cells are a subset of T-helper cells that produce interleukin (IL)-17 and are critical for host immunity. IL-6 and transforming growth factor-β (TGF-β) had been thought of as the principal inducers of TH17 differentiation, but this work provides further support for an alternative TGF-β-independent pathway of TH17 cell differentiation in mice. TH17 cells can be generated in the absence of TGF-β signalling by using IL-23 in combination with IL-6 and IL-1β. The resulting TH17 cells express not only RORγ-t, but also T-bet, and are more pathogenic than TH17 cells generated in the presence of TGF-β. These TH17 cells, generated independently of TGF-β, could be potential targets for the treatment of autoimmune disease. CD4+ T cells that selectively produce interleukin (IL)-17 (TH17 cells) are essential for host defence and autoimmunity. It has been thought that IL-6 and transforming growth factor (TGF)-β1 are the factors responsible for initiating the specification of TH17 cells. Here, however, it is shown that TH17 differentiation can occur in the absence of TGF-β signalling. IL-6, IL-23 and IL-1β effectively induced IL-17 production in naive precursors. These data reveal an alternative mode for TH17 differentiation and the importance of IL-23. CD4+ T-helper cells that selectively produce interleukin (IL)-17 (TH17), are critical for host defence and autoimmunity1,2,3,4. Although crucial for TH17 cells in vivo5,6, IL-23 has been thought to be incapable of driving initial differentiation. Rather, IL-6 and transforming growth factor (TGF)-β1 have been proposed to be the factors responsible for initiating specification7,8,9,10. Here we show that TH17 differentiation can occur in the absence of TGF-β signalling. Neither IL-6 nor IL-23 alone efficiently generated TH17 cells; however, these cytokines in combination with IL-1β effectively induced IL-17 production in naive precursors, independently of TGF-β. Epigenetic modification of the Il17a, Il17f and Rorc promoters proceeded without TGF-β1, allowing the generation of cells that co-expressed RORγt (encoded by Rorc) and T-bet. T-bet+RORγt+ TH17 cells are generated in vivo during experimental allergic encephalomyelitis, and adoptively transferred TH17 cells generated with IL-23 without TGF-β1 were pathogenic in this disease model. These data indicate an alternative mode for TH17 differentiation. Consistent with genetic data linking IL23R with autoimmunity, our findings re-emphasize the importance of IL-23 and therefore may have therapeutic implications.

Natural killer (NK) cells are innate lymphocytes with spontaneous antitumor activity, and they produce interferon-γ (IFN-γ) that primes immune responses. Whereas T helper cell subsets differentiate from naive T cells via specific transcription factors, evidence for NK cell diversification is limited. In this report, we characterized intestinal lymphocytes expressing the NK cell natural cytotoxicity receptor NKp46. Gut NKp46+ cells were distinguished from classical NK cells by limited IFN-γ production and absence of perforin, whereas several subsets expressed the nuclear hormone receptor retinoic acid receptor-related orphan receptor t (RORγt) and interleukin-22 (IL-22). Intestinal NKp46+IL-22+ cells were generated via a local process that was conditioned by commensal bacteria and required RORγt. Mice lacking IL-22-producing NKp46+ cells showed heightened susceptibility to the pathogen Citrobacter rodentium, consistent with a role for intestinal NKp46+ cells in immune protection. RORγt-driven diversification of intestinal NKp46+ cells thereby specifies an innate cellular defense mechanism that operates at mucosal surfaces.

Objective. The objective of this study was to verify the usefulness of a simple disease activity index (SDAI) for rheumatoid arthritis (RA). Methods. The SDAI is the numerical sum of five outcome parameters: tender and swollen joint count (based on a 28‐joint assessment), patient and physician global assessment of disease activity [visual analogue scale (VAS) 0–10 cm] and level of C‐reactive protein (mg/dl, normal <1 mg/dl). Analysis initially focused on MN301, one of the three phase III clinical trials of leflunomide, in order to assess possible correlations between the SDAI and the Health Assessment Questionnaire (HAQ) and Disease Activity Score 28 (DAS 28). Results were then compared with the other two trials, MN302 and US301. A total of 1839 patients were evaluated. At baseline, 6 and 12 months, the SDAI, DAS 28, American College of Rheumatology (ACR) response criteria and mean HAQ scores were determined for each patient and compared by linear regression for significant correlation. The SDAI was compared qualitatively to the ACR 20% at 3, 6 and 12 months. The index was further validated by comparing the SDAI with survey results obtained from rheumatologists' evaluations of disease activity in test cases. The survey results included defining categorical changes in the SDAI indicating major, minor or no improvement in disease activity in response to treatment. Changes in total Sharp score at 6 and 12 months of treatment were determined for each of these categories of the SDAI and for comparable categories of the DAS 28. Results. The mean SDAI calculated for patients at baseline in study MN301 was 50.06 (range 25.10–96.10) and was, respectively, 50.55 (range 22.10–98.10) and 43.20 (range 12.90–78.20) in studies MN302 and US301. In all three trials, the SDAI was correlated with a high level of statistical significance to the DAS 28 and HAQ scores at baseline, endpoint and change at endpoint. Patients achieving the ACR 20, 50, 70 or 90% response showed proportionate changes in the SDAI. Analysis of surveyed physician responses showed a significant association between the perception of disease activity and the SDAI, as well as changes in the SDAI. Qualitative analysis of radiographic progression at 6 and 12 months for patients showing either major, minor or no improvement of the SDAI showed correspondingly larger increases of the total Sharp score at 12 months. Conclusion. The SDAI is a valid and sensitive assessment of disease activity and treatment response that is comparable with the DAS 28 and ACR response criteria; it is easy to calculate and therefore a viable tool for day‐to‐day clinical assessment of RA treatment. Overall results indicate that the SDAI has content, criterion and construct validity.

Lymphoid tissue inducer (LTi) cells are associated with early development of lymph nodes and Peyer's patches. We show here that during fetal life the nuclear hormone receptor RORgamma(t) is expressed exclusively in and is required for the generation of LTi cells. RORgamma(t+) LTi cells provide essential factors, among which lymphotoxin-alpha1beta2 is necessary but not sufficient for activation of the mesenchyma in lymph node and Peyer's patch anlagen. This early LTi cell-mediated activation of lymph node and Peyer's patch mesenchyma forms the necessary platform for the subsequent development of mature lymphoid tissues.

The scurfy mutant mouse strain suffers from a fatal lymphoproliferative disease leading to early death within 3-4 wk of age. A frame-shift mutation of the forkhead box transcription factor Foxp3 has been identified as the molecular cause of this multiorgan autoimmune disease. Foxp3 is a central control element in the development and function of regulatory T cells (T reg cells), which are necessary for the maintenance of self-tolerance. However, it is unclear whether dysfunction or a lack of T reg cells is etiologically involved in scurfy pathogenesis and its human correlate, the IPEX syndrome. We describe the generation of bacterial artificial chromosome-transgenic mice termed "depletion of regulatory T cell" (DEREG) mice expressing a diphtheria toxin (DT) receptor-enhanced green fluorescent protein fusion protein under the control of the foxp3 gene locus, allowing selective and efficient depletion of Foxp3+ T reg cells by DT injection. Ablation of Foxp3+ T reg cells in newborn DEREG mice led to the development of scurfy-like symptoms with splenomegaly, lymphadenopathy, insulitis, and severe skin inflammation. Thus, these data provide experimental evidence that the absence of Foxp3+ T reg cells is indeed sufficient to induce a scurfy-like phenotype. Furthermore, DEREG mice will allow a more precise definition of the function of Foxp3+ T reg cells in immune reactions in vivo.