Ammar Al-Chalabi, Jan Veldink and colleagues perform a genome-wide association study for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in 15,156 cases and 26,242 controls. They identify three new genome-wide-significant variants and establish ALS as a complex trait with a polygenic architecture, but with a distinct and important role for low-frequency variants. To elucidate the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and find associated loci, we assembled a custom imputation reference panel from whole-genome-sequenced patients with ALS and matched controls (n = 1,861). Through imputation and mixed-model association analysis in 12,577 cases and 23,475 controls, combined with 2,579 cases and 2,767 controls in an independent replication cohort, we fine-mapped a new risk locus on chromosome 21 and identified C21orf2 as a gene associated with ALS risk. In addition, we identified MOBP and SCFD1 as new associated risk loci. We established evidence of ALS being a complex genetic trait with a polygenic architecture. Furthermore, we estimated the SNP-based heritability at 8.5%, with a distinct and important role for low-frequency variants (frequency 1–10%). This study motivates the interrogation of larger samples with full genome coverage to identify rare causal variants that underpin ALS risk.

ABSTRACT Mutations in the superoxide dismutase 1 ( SOD1 ) gene are the second most common known cause of ALS. SOD1 variants express high phenotypic variability and over 200 have been reported in people with ALS. Investigating how different SOD1 variants affect the protein dynamics might help in understanding their pathogenic mechanism and explaining their heterogeneous clinical presentation. It was previously proposed that variants can be broadly classified in two groups, ‘wild-type like’ (WTL) and ‘metal binding region’ (MBR) variants, based on their structural location and biophysical properties. MBR variants are associated with a loss of SOD1 enzymatic activity. In this study we used molecular dynamics and large clinical datasets to characterise the differences in the structural and dynamic behaviour of WTL and MBR variants with respect to the wild-type SOD1, and how such differences influence the ALS clinical phenotype. Our study identified marked structural differences, some of which are observed in both variant groups, while others are group specific. Moreover, applying graph theory to a network representation of the proteins, we identified differences in the intramolecular contacts of the two classes of variants. Finally, collecting clinical data of approximately 500 SOD1 ALS patients carrying variants from both classes, we showed that the survival time of patients carrying an MBR variant is generally longer (~6 years median difference, p < 0.001) with respect to patients with a WTL variant. In conclusion, our study highlights key differences in the dynamic behaviour of the WTL and MBR SOD1 variants, and wild-type SOD1 at an atomic and molecular level. We identified interesting structural features that could be further investigated to explain the associated phenotypic variability. Our results support the hypothesis of a decoupling between mechanisms of onset and progression of SOD1 ALS, and an involvement of loss-of-function of SOD1 with the disease progression.

Abstract Humans are thought to be more susceptible to neurodegeneration than equivalently-aged primates. It is not known whether this vulnerability is specific to anatomically-modern humans or shared with other hominids. The contribution of introgressed Neanderthal DNA to neurodegenerative disorders remains uncertain. It is also unclear how common variants associated with neurodegenerative disease risk are maintained by natural selection in the population despite their deleterious effects. In this study, we aimed to quantify the genome-wide contribution of Neanderthal introgression and positive selection to the heritability of complex neurodegenerative disorders to address these questions. We used stratified-linkage disequilibrium score regression to investigate the relationship between five SNP-based signatures of natural selection, reflecting different timepoints of evolution, and genome-wide associated variants of the three most prevalent neurodegenerative disorders: Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson’s disease. We found no evidence for enrichment of positively-selected SNPs in the heritability of Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson’s disease,, suggesting that common deleterious disease variants are unlikely to be maintained by positive selection. There was no enrichment of Neanderthal introgression in the SNP-heritability of these disorders, suggesting that Neanderthal admixture is unlikely to have contributed to disease risk. These findings provide insight into the origins of neurodegenerative disorders within the evolution of Homo sapiens and addresses a long-standing debate, showing that Neanderthal admixture is unlikely to have contributed to common genetic risk of neurodegeneration in anatomically-modern humans.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS, MND) is a neurodegenerative disease of upper and lower motor neurons resulting in death from neuromuscular respiratory failure, typically within two years of first symptoms. Genetic factors are an important cause of ALS, with variants in more than 25 genes having strong evidence, and weaker evidence available for variants in more than 120 genes. With the increasing availability of Next-Generation sequencing data, non-specialists, including health care professionals and patients, are obtaining their genomic information without a corresponding ability to analyse and interpret it. Furthermore, the relevance of novel or existing variants in ALS genes is not always apparent. Here we present ALSgeneScanner, a tool that is easy to install and use, able to provide an automatic, detailed, annotated report, on a list of ALS genes from whole genome sequence data in a few hours and whole exome sequence data in about one hour on a readily available mid-range computer. This will be of value to non-specialists and aid in the interpretation of the relevance of novel and existing variants identified in DNA sequencing data.