Ammar Al-Chalabi, Jan Veldink and colleagues perform a genome-wide association study for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in 15,156 cases and 26,242 controls. They identify three new genome-wide-significant variants and establish ALS as a complex trait with a polygenic architecture, but with a distinct and important role for low-frequency variants. To elucidate the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and find associated loci, we assembled a custom imputation reference panel from whole-genome-sequenced patients with ALS and matched controls (n = 1,861). Through imputation and mixed-model association analysis in 12,577 cases and 23,475 controls, combined with 2,579 cases and 2,767 controls in an independent replication cohort, we fine-mapped a new risk locus on chromosome 21 and identified C21orf2 as a gene associated with ALS risk. In addition, we identified MOBP and SCFD1 as new associated risk loci. We established evidence of ALS being a complex genetic trait with a polygenic architecture. Furthermore, we estimated the SNP-based heritability at 8.5%, with a distinct and important role for low-frequency variants (frequency 1–10%). This study motivates the interrogation of larger samples with full genome coverage to identify rare causal variants that underpin ALS risk.

ABSTRACT Mutations in the superoxide dismutase 1 ( SOD1 ) gene are the second most common known cause of ALS. SOD1 variants express high phenotypic variability and over 200 have been reported in people with ALS. Investigating how different SOD1 variants affect the protein dynamics might help in understanding their pathogenic mechanism and explaining their heterogeneous clinical presentation. It was previously proposed that variants can be broadly classified in two groups, ‘wild-type like’ (WTL) and ‘metal binding region’ (MBR) variants, based on their structural location and biophysical properties. MBR variants are associated with a loss of SOD1 enzymatic activity. In this study we used molecular dynamics and large clinical datasets to characterise the differences in the structural and dynamic behaviour of WTL and MBR variants with respect to the wild-type SOD1, and how such differences influence the ALS clinical phenotype. Our study identified marked structural differences, some of which are observed in both variant groups, while others are group specific. Moreover, applying graph theory to a network representation of the proteins, we identified differences in the intramolecular contacts of the two classes of variants. Finally, collecting clinical data of approximately 500 SOD1 ALS patients carrying variants from both classes, we showed that the survival time of patients carrying an MBR variant is generally longer (~6 years median difference, p < 0.001) with respect to patients with a WTL variant. In conclusion, our study highlights key differences in the dynamic behaviour of the WTL and MBR SOD1 variants, and wild-type SOD1 at an atomic and molecular level. We identified interesting structural features that could be further investigated to explain the associated phenotypic variability. Our results support the hypothesis of a decoupling between mechanisms of onset and progression of SOD1 ALS, and an involvement of loss-of-function of SOD1 with the disease progression.

Chronic low back pain is a highly prevalent condition with multiple etiologies. Cluneal nerve neuropathy is an increasingly relevant condition in the management of this condition, and radiofrequency is an alternative management option. A case series, which included four patients who underwent ultrasound-guided conventional radiofrequency intervention of the superior cluneal nerves, using a previously undescribed technique and direction of intervention. Patients reported a 50–90 % improvement in pain and a functional benefit for their daily activities of more than 40 % at 4- and 10-week follow-up, with no adverse events following the intervention. Continuous radiofrequency of the cluneal nerves is an interesting alternative in the management of this pathology of low back pain. The ultrasound technique described may be a management proposal with lower risk and adequate effectiveness.

The most recent genome-wide association study in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) demonstrates a disproportionate contribution from low-frequency variants to genetic susceptibility of disease. We have therefore begun Project MinE, an international collaboration that seeks to analyse whole-genome sequence data of at least 15,000 ALS patients and 7,500 controls. Here, we report on the design of Project MinE and pilot analyses of newly whole-genome sequenced 1,264 ALS patients and 611 controls drawn from the Netherlands. As has become characteristic of sequencing studies, we find an abundance of rare genetic variation (minor allele frequency < 0.1%), the vast majority of which is absent in public data sets. Principal component analysis reveals local geographical clustering of these variants within The Netherlands. We use the whole-genome sequence data to explore the implications of poor geographical matching of cases and controls in a sequence-based disease study and to investigate how ancestry-matched, externally sequenced controls can induce false positive associations. Also, we have publicly released genome-wide minor allele counts in cases and controls, as well as results from genic burden tests.