Extensive genomic characterization of human cancers presents the problem of inference from genomic abnormalities to cancer phenotypes. To address this problem, we analysed proteomes of colon and rectal tumours characterized previously by The Cancer Genome Atlas (TCGA) and perform integrated proteogenomic analyses. Somatic variants displayed reduced protein abundance compared to germline variants. Messenger RNA transcript abundance did not reliably predict protein abundance differences between tumours. Proteomics identified five proteomic subtypes in the TCGA cohort, two of which overlapped with the TCGA 'microsatellite instability/CpG island methylation phenotype' transcriptomic subtype, but had distinct mutation, methylation and protein expression patterns associated with different clinical outcomes. Although copy number alterations showed strong cis- and trans-effects on mRNA abundance, relatively few of these extend to the protein level. Thus, proteomics data enabled prioritization of candidate driver genes. The chromosome 20q amplicon was associated with the largest global changes at both mRNA and protein levels; proteomics data highlighted potential 20q candidates, including HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4, alpha), TOMM34 (translocase of outer mitochondrial membrane 34) and SRC (SRC proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinase). Integrated proteogenomic analysis provides functional context to interpret genomic abnormalities and affords a new paradigm for understanding cancer biology.

These recommendations provide a data-supported approach. They are based on the following: (1) formal review and analysis of the recently published world literature on the topic [Medline search]; (2) American College of Physicians Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines1; (3) guideline policies, including the AASLD Policy on the Development and Use of Practice Guidelines and the AGA Policy Statement on Guidelines2; (4) the experience of the authors in the specified topic. Intended for use by physicians, these recommendations suggest preferred approaches to the diagnostic, therapeutic, and preventive aspects of care. They are intended to be flexible, in contrast to standards of care, which are inflexible policies to be followed in every case. Specific recommendations are based on relevant published information. In an attempt to characterize the quality of evidence supporting recommendations, the Practice Guidelines Committee of the AASLD requires a category to be assigned and reported with each recommendation (Table 1).3 These recommendations are fully endorsed by the AASLD and the American Society of Transplantation. AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; MELD, model for end-stage liver disease; PBC, primary biliary cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; CTP, Child-Turcotte-Pugh; PELD, pediatric end-stage liver disease; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HPS, hepatopulmonary syndrome; NASH, nonalcoholic steatohepatitis. Liver transplantation has had a profound impact on the care of patients with end-stage liver disease and is the most effective treatment for many patients with acute or chronic liver failure resulting from a variety of causes. Before transplantation, patients with advanced liver disease usually died within months to years. These patients now have the opportunity for extended survival with excellent quality of life after liver transplantation.4 Furthermore, the costs of liver transplants have steadily declined in recent years.5 Most liver transplants are performed using a whole liver from a deceased donor. During transplantation, the donor liver is placed in the orthotopic position, hence the term orthotopic liver transplantation. However, because of the unique anatomical organization of the liver, donor organs can be divided and the separate parts transplanted into two recipients (split liver transplantation).6 Using this technique, a portion of the left lobe of an adult donor organ can be transplanted into a child and the remaining portion used to transplant the liver into an adult.7-10 Under ideal circumstances, a deceased donor organ also can be split and transplanted into two adult recipients.10 The same surgical techniques can be used to facilitate transplantation using living donors, where only a portion of the donor liver is removed for transplantation. Living donor transplantation for children, using a portion of the left lobe, is a well-established procedure.7, 8 Living donor transplantation for adults, in which the donor right lobe typically is transplanted, also is performed at many transplant centers, although donor safety remains an ongoing concern.11, 12 Perioperative complications typically are higher with these various techniques; however, long-term patient survival seems comparable with that of deceased whole liver transplantation.10, 13 Liver transplantation is a complex, time-consuming operation that requires vascular reconstruction of the hepatic artery, the portal vein, and the hepatic venous drainage to the inferior vena cava. Biliary reconstruction usually is accomplished using an end-to-end anastomosis of the proximal donor bile duct to the distal recipient duct; however, in recipients with diseased ducts, the donor duct is usually anastomosed to the jejunum using a Roux-en-Y loop. A number of complications can be anticipated after liver transplantation, including perioperative and surgical complications, immunologic and infectious disorders, and a variety of medical complications. The outcome of all patients who receive liver transplants in the United States and Europe is continuously tracked in comprehensive databases: the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the European Transplant Registry (ELTR), respectively. Using outcomes from these databases, computer models are available to address specific issues of organ allocation and to track the efficacy of cadaveric and living-related transplants both nationally and at individual centers.14 The dramatic increase in transplants over the past two decades seems to have had a favorable impact on chronic liver disease mortality in the United States.15 Nevertheless, many issues remain, including specific indications and contraindications to liver transplantation, the optimum timing of the operation, and the most appropriate use of scarce donor organs. Liver transplantation is indicated for acute or chronic liver failure from any cause. The major conditions that lead to the need for transplantation in adults and children are summarized in Table 2. The first step in considering a patient for potential liver transplantation is determining the need for the operation. The second step is to confirm that all other effective treatments have been attempted. Finally, the patient's likelihood of being an appropriate candidate for transplantation should be carefully assessed by a transplantation center. The natural history of the patient's disease must be carefully compared with the anticipated survival after liver transplantation. The clinical tools most widely used to determine prognosis in patients with chronic liver diseases include disease-specific indices for primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis, the Child-Turcotte-Pugh (CTP) classification, the prognostic model for end-stage liver disease (MELD), as well as the impact of specific complications of cirrhosis on patient survival. The Mayo Clinic prognostic model for primary biliary cirrhosis (PBC) is the best-validated tool for determining prognosis in groups of patients with chronic liver disease.16, 17 However, this model is useful only for patients with PBC. A number of disease-specific models also have been developed for determining the prognosis of patients with primary sclerosing cholangitis (PSC).18 However, in addition to being useful only for patients with this disease, it is not clear whether any of the PSC models add to simple means of assessing prognosis, such as the CTP classification.19 The CTP classification, which was designed to stratify the risk of portacaval shunt surgery in patients with cirrhosis and variceal bleeding, has gained favor over the past decade as a simple method for determining the prognosis of patients with chronic liver disease (Table 3).20, 21 Although never formally validated as a prognostic tool, the CTP score is useful as a rapid means of assessing the relative risk of mortality among groups of patients with cirrhosis. The CTP score is as effective as quantitative liver function tests in determining short-term prognosis among groups of patients awaiting liver transplantation.22 Although its limitations have been well described, the CTP score has been widely adopted for risk-stratifying patients before transplantation because of its simplicity and ease of use.23 More than one third of patients with CTP scores of 10 or more (class C) who are waiting for transplantation can be expected to die within 1 year.19, 22 In contrast, patients with CTP scores of 7 to 9 (class B) have an 80% chance of surviving 5 years, and those with CTP scores of 5 to 6 (class A) have a 90% chance of surviving more than 5 years without transplantation.19, 24, 25 The MELD was originally developed to assess short-term prognosis in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS). Among patients who had undergone this procedure, serum bilirubin, international normalized ratio of prothrombin time (INR), serum creatinine, and diagnosis seemed to be the best predictors of 3-month postoperative survival.26 Using the MELD model, patients are assigned a score in a continuous scale from 6 to 40, which equates to estimated 3-month survival rates from 90% to 7%, respectively.26 Subsequent studies of this model demonstrated its usefulness as an effective tool for determining the prognosis of groups of patients with chronic liver disease.27 A modification of this model is now used to prioritize patients for donor allocation in the United States. The modified MELD score has been shown useful both in predicting short-term survival in groups of patients on the waiting list for liver transplantation as well as the risk of postoperative mortality.28, 29 A similar model has been developed for pediatric end-stage liver disease (PELD). The variables included in this model are: age younger than 1 year, serum albumin level, serum bilirubin, INR and growth failure (<2 SD below the age-based mean).30, 31 The higher the PELD score, the lower the likelihood of 3-month survival without transplantation. This model has been useful in predicting deaths of pediatric patients waiting for transplantation.32 Calculation of individual MELD or PELD scores for patients can be determined at http://www.unos.org/resources/meldpeldcalculator.asp. The development of ascites, variceal bleeding, hepatic encephalopathy, spontaneous bacterial peritonitis, or hepatorenal syndrome also have a significant impact on the prognosis of patients with cirrhosis. The 5-year survival rate of individuals in whom any of these complications develop is only 20% to 50% of patients with compensated cirrhosis.33, 34 The most ominous complications are spontaneous bacterial peritonitis and rapid-onset (type I) hepatorenal syndrome. Less than half of those in whom spontaneous bacterial peritonitis develops can be expected to survive 1 year, whereas the median survival among patients with type I hepatorenal syndrome is less than 2 weeks.35, 36 The natural history of disease should be compared with the expected survival after liver transplantation. Current survival rates 1, 3, and 5 years after liver transplantation in the United States are 88%, 80%, and 75%, respectively (http://www.optn.org/latestdata/step2.asp). As a result, patients with a MELD score of 15 or more and a CTP score of 7 or more can be expected to achieve improved survival with liver transplantation.25, 28, 29 Because complete evaluation for transplantation can take weeks to months and patients must wait for variable periods of time before receiving a deceased donor organ, referral before the patient's anticipated mortality exceeds that of the estimated postoperative survival is important. Patients with cirrhosis should be referred for transplantation when they develop evidence of hepatic dysfunction (CTP ≥ 7 and MELD ≥ 10) or when they experience their first major complication (ascites, variceal bleeding, or hepatic encephalopathy) (II-3). Children with chronic liver disease should be referred when they deviate from normal growth curves or develop evidence of hepatic dysfunction or portal hypertension (II-3). Patients with type I hepatorenal syndrome should have an expedited referral for liver transplantation (II-3). Because of the need for long-term immunosuppressive therapy, liver transplantation can be associated with higher mortality and long-term morbidity than many alternative treatments for patients with various chronic liver diseases. As a result, every therapeutic option should be carefully considered before committing a patient to this operation. Examples of alternative treatments are detailed in Specific Indications for Liver Transplantation.. However, in patients with severe liver disease in whom the outcome of another treatment is uncertain, it is reasonable to begin evaluation for transplantation while assessing the outcome of the alternative form of therapy. Examples include immunosuppressive therapy for patients with severe autoimmune hepatitis, chelation therapy for patients with severe chronic Wilson disease, and antiviral therapy for patients with decompensated cirrhosis secondary to chronic hepatitis B. Every option for disease-specific treatment should be considered in patients with chronic liver disease. Only when there is no effective alternative therapy or when treatment has been shown to be ineffective should liver transplantation be considered (II-3). However, in critically ill patients in whom the outcome of medical therapy is uncertain, it is appropriate to simultaneously begin specific treatment for the disease and to initiate evaluation for potential liver transplantation (III). Can the patient survive the operation and the immediate postoperative period? Can the patient be expected to comply with the complex medical regimen required after liver transplantation? Does the patient have other comorbid conditions that could so severely compromise graft or patient survival that transplantation would be futile and an inappropriate use of a scarce donor organ? A careful history and physical examination; Cardiopulmonary assessment, including cardiac echocardiography, pulmonary function tests, dobutamine stress testing, and cardiac catheterization in selected patients; Laboratory studies to confirm the etiology and severity of liver disease; Creatinine clearance; Laboratory studies to determine the status of current or previous hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and human immunodeficiency virus (HIV) infections; and Abdominal imaging to determine hepatic artery and portal vein anatomy and the presence of hepatocellular carcinoma (HCC). Specific medical, surgical, and psychosocial issues that are important in the evaluation of potential liver transplant recipients include the following. There is no specific age limitation to successful liver transplantation.37, 38 However, older patients have diminished long-term survival after transplantation compared with younger individuals, primarily because of an increased risk of death from malignancies.39, 40 Perioperative mortality after liver transplantation is high in patients with coronary artery disease.41 Dobutamine stress echocardiography, in most but not all studies, seems to be an effective screening test for occult coronary disease in this setting.42-44 However, cardiac catheterization should be performed in patients with positive stress tests to confirm and to delineate further the extent of the coronary disease.41, 42 Chronic smokers, patients over the age of 50, and those with a clinical or family history of heart disease or diabetes should undergo evaluation for coronary artery disease (III). Dobutamine stress echocardiography appears to be an effective screening test in this setting; however, positive test results should be confirmed with cardiac catheterization (II-2). The hepatopulmonary syndrome (HPS) consists of the clinical triad of chronic liver disease, arterial deoxygenation, and widespread intrapulmonary vasodilation. Preoperative evaluation of patients suspected of having HPS should include arterial blood pO2 determination, transthoracic contrast echocardiography, arterial oxygen response to 100% oxygen administration, and quantification of intrapulmonary shunting using a macroaggregated albumin (MAA) scan.45 With careful management, moderate abnormalities of gas exchange are not a deterrent to successful liver transplantation. However, patients with severe hypoxia have increased perioperative mortality.45, 46 Preoperative PaO2 of 50 mmHg or less alone or in combination with a MAA shunt fraction of 20% or more are the strongest predictors of postoperative mortality.45 The median survival of patients with cirrhosis and severe HPS is less than 12 months.47 Because the condition is reversible after liver transplantation, HPS has become an indication for urgent transplantation.48, 49 Patients with clinical evidence of HPS and PaO2 of less than 60 mmHg on room air with no underlying lung disease can receive enhanced prioritization for organ allocation to allow them a reasonable possibility of receiving a deceased donor organ within 3 months. Given the ominous prognosis of severe HPS and the potential reversibility of the condition, transplantation seems to be a reasonable, albeit high-risk, option for these patients. Because patients with cirrhosis and severe hepatopulmonary syndrome have an extremely poor prognosis without transplantation, they should have an expedited referral and evaluation for liver transplantation (II-2). Portopulmonary hypertension is seen in 2% to 4% of patients with cirrhosis.50, 51 In a retrospective analysis of 1205 consecutive patients who underwent liver transplantation, 81 (7%) had mild pulmonary hypertension (systolic pulmonary artery pressure, 30-44 mmHg), 14 (1%) had moderate pulmonary hypertension (systolic pulmonary artery pressure, 45–59 mmHg), and 7 had severe pulmonary hypertension (systolic pulmonary artery pressure, ≥60 mmHg) before surgery. The presence of mild and moderate pulmonary hypertension did not influence the outcome of the procedure. In contrast, among patients with severe pulmonary hypertension, the postoperative mortality was 42% at 9 months and 71% at 36 months. Only 2 of the 7 patients with severe pulmonary hypertension survived transplantation with good quality of life. The remaining 5 continued to deteriorate with progressive right heart failure, with no evidence that transplantation ameliorated the pulmonary hypertension.52 A number of studies have found that mild pulmonary hypertension is not associated with an increased risk of liver transplantation.52-54 However, severe pulmonary hypertension is associated with high perioperative mortality and, if not successfully treated, is a contraindication to liver transplantation.52, 53 Nevertheless, patients with severe pulmonary hypertension who have been sucessfully treated with medical therapy have undergone transplantation safely. In most of these patients, pulmonary hypertension gradually resolves within 4 to 6 months after transplantation and medical therapy can be discontinued.55-57 Doppler echocardiography is a sensitive method of detecting the presence of pulmonary hypertension.51, 58-60 However, the positive predictive value of the test is low. Therefore, positive results should be confirmed with right heart catheterization. All patients undergoing evaluation for potential liver transplantation should undergo screening for pulmonary hypertension (II-3). Doppler echocardiography is an excellent screening test in this setting; however, positive test results should be confirmed with right heart catheterization (II-2). Patients with severe pulmonary hypertension should be considered for liver transplantation only if the condition can be effectively controlled with medical therapy (II-3). Obesity, which is a common problem in patients being considered for liver transplantation, has an adverse impact on both immediate and long-term survival. Most patients in the United States who underwent liver transplantations between 1988 and 1996 were overweight (body mass index [BMI] > 25 kg/m2).61 Obesity was more common in women and in patients with cryptogenic cirrhosis. Morbid obesity (BMI > 40 kg/m2) was associated with decreased 30-day, 1-year, and 2-year postoperative survival. Five-year survival was reduced both in patients with morbid and severe obesity (BMI > 35 kg/m2).61 In one survey of more than 200 liver transplant recipients, 60% reported a lifetime history of smoking.62 A number of recent studies have demonstrated the deleterious effects of smoking on outcomes after transplantation. The risk of hepatic artery thrombosis appears to be significantly increased among chronic smokers.63 This effect disappears in chronic smokers who discontinue nicotine use 2 years before transplantation.63 Long-term postoperative survival of smokers also is decreased because of an increase in cardiac mortality and death from malignancies.40 Morbid obesity should be considered a contraindication to liver transplantation (II-3). All patients considered for liver transplantation should be encouraged to undergo efforts to abstain from smoking (III). A number of studies have identified elevated serum creatinine as an independent risk factor for the development of renal failure and decreased survival after liver transplantation.64-66 Acute renal failure from the hepatorenal syndrome usually improves dramatically after liver transplantation and does not appear to have an impact on posttransplant survival.67, 68 In contrast, patients with preexisting chronic renal disease have diminished survival and an increased risk of requiring dialysis after transplantation.64 However, it can be quite difficult to distinguish these two conditions in patients with severe liver disease.69 Combined liver and renal transplantation is an attractive option for selected patients with preexisting renal disease who develop liver failure.70, 71 However, given the large number of patients on renal transplant waiting lists, the benefit of performing combined liver and renal transplantation must be weighed against the risk of depriving renal transplant recipients of donor organs.72 The serum creatinine level is one of the major variables in the MELD model used to allocate donor organs for liver transplantation.28 As a result, an increasing number of patients with renal insufficiency are being selected for liver transplantation. There is concern that this may decrease overall survival rates and also may increase the need for combined liver and kidney transplants.66, 72 This area needs continued research and reevaluation. Additional details on the medical management of hepatorenal syndrome are included in the Practice Guidelines on Management of Patients with Ascites Due to Cirrhosis, which can be found at http://www.aasld.org/netforumaasld/eweb/docs/ascites.pdf. The presence of renal insufficiency is an important predictor of postoperative renal failure and mortality after liver transplantation, and hence a thorough pretransplantation evaluation of renal function is important (II-2). Because rapidly progressive hepatorenal syndrome (type 1) has an ominous prognosis and usually is reversed by transplantation, patients with this condition should have an expedited referral for evaluation (II-3). Selected patients with chronic renal and liver disease should be considered for combined liver–kidney transplantation (III). Patients with a history of extrahepatic malignancy are at high risk for recurrent disease because of the immunosuppression required after liver transplantation. Thus, it is prudent to defer transplantation for a reasonable period after cure of any such malignancy. However, at present there is no consensus on the optimum window of time between presumed cure of various extrahepatic malignancies and liver transplantation. This is an area in need of continued evaluation. Because the natural history and chance of recurrence varies with different tumors, close consultation between a patient's oncologist and transplantation physicians should occur before evaluation for liver transplantation in patients with extrahepatic malignancies (III). Osteoporosis is a common complication among patients with cirrhosis.73 This is particularly true for post-menopausal women, patients with cholestatic disorders such as PBC and PSC, and patients who have received prolonged corticosteroid therapy.74 However, osteoporosis also is common in patients with chronic hepatitis C and alcoholic cirrhosis.75, 76 Osteoporosis is of particular concern in patients being considered for liver transplantation because of the loss of bone density and the risk for pathological fractures that can occur in the perioperative period.77 All patients with chronic liver disease should be screened for osteoporosis during evaluation for liver transplantation (II-3). In those with significant bone loss, efforts to improve bone density and to prevent pathological fractures should be pursued both before and after transplantation (III). The early experience with liver transplantation for patients with HIV infection was discouraging. Most patients died within a few years after transplantation from overwhelming infections.78-80 However, even in these early series, there were a few long-term survivors. With the widespread use of highly active antiretroviral therapy (HAART), both the natural history of HIV infection and the outcome after transplantation have improved dramatically. In addition, cirrhosis secondary to chronic hepatitis C has emerged as a leading cause of death among individuals with well-controlled HIV infection. As a result, an increasing number of patients with HIV infection are being referred for liver transplantation. Recent results suggest that short-term survival after transplantation in patients with HIV infection that is well controlled with HAART is comparable with that seen in HIV-negative recipients.81, 82 Most patients have undetectable HIV RNA after the operation; however, a number of serious interactions have been reported between antiretroviral drugs and the immunosuppressive agents used after liver transplantation.83, 84 In addition, severe recurrent hepatitis C has been observed in a number of patients.82, 85, 86 Because of these various issues, the care of transplantation recipients with HIV infection requires a well-coordinated, multidisciplinary team with expertise both in transplantation and HIV management.87 Liver transplantation in patients with HIV infection requires a well-coordinated, multidisciplinary team with expertise both in transplantation and HIV management (III). The most commonly encountered surgical contraindication to liver transplantation is absence of a viable splanchnic venous inflow system, either from portal vein thrombosis or cavernous transformation of the portal vein in children. Thrombosis of the main portal vein can be successfully bypassed; however, if the entire portal venous system is occluded or atrophied, attempts at transplantation are associated with a high risk of graft loss and perioperative mortality.88-91 Computed tomographic and magnetic resonance angiography can provide accurate preoperative assessment of both hepatic arterial anomalies and the integrity of portal inflow to the liver.92-94 Such studies also are valuable in assessing both the donor and recipient vasculature before living-related transplantation.95 Patients with occlusion or hypoplasia of the splanchnic blood supply require careful anatomical evaluation before transplantation because of the increased risk of perioperative mortality and graft loss (II-3). Psychosocial issues often are the greatest deterrent to successful liver transplantation. Significant psychiatric disorders must be under excellent medical control with assurance that the patient can be compliant after transplantation. In addition, patients must have adequate support from family or friends during the perioperative period. Prisoners and children with mental retardation pose significant logistical and ethical challenges. The most frequently encountered contraindication to transplantation is continued destructive behavior resulting from drug and alcohol addiction. Medical compliance must be effectively addressed before patients are considered for transplantation. Any form of addictive behavior also should be addressed and be well controlled before patients are accepted for transplantation. This may require extensive counseling and inpatient or outpatient treatment programs. Three small studies have indicated that posttransplantation outcome and compliance among patients on methadone maintenance is comparable with that of other transplant recipients, although more pain medications and higher doses of methadone may be required during the perioperative period.96-98 Individuals should meet reasonable expectations of compliance before placement on a donor waiting list (II-3). However, before a candidate is refused liver transplantation, every effort should be made to provide expert counseling and treatment of disorders that may adversely affect postoperative compliance (III). Patients receiving methadone maintenance who are otherwise good candidates for transplantation should not be denied consideration for the operation (II-2). Cirrhosis secondary to chronic noncholestatic disorders is the most common indication for liver transplantation in adults, accounting for more than 60% of all transplants performed annually. Included among this group are patients with end-stage liver disease secondary to chronic viral hepatitis, autoimmune hepatitis, and alcoholic cirrhosis. Postoperative survival for this group of patients is slightly less than for transplantation recipients with cholestatic liver disorders (1 year, 86%; 3 years, 77%).99 It is estimated that 15% to 20% of patients with chronic HCV infection develop cirrhosis within 20 years of disease onset.100 Chronic alcohol abuse appears to accelerate this process.101 Although the 10-year survival rate of patients with well-compensated cirrhosis is more than 80%, 5-year survival is less than 50% after complications develop.33 Patients with cirrhosis secondary to chronic hepatitis C also have a 2% to 8% annual risk of developing HCC.102 End-stage liver disease secondary to chronic hepatitis C virus infection accounts for an estimated 4,500 in-hospital deaths annually in the United States.103 As a result, this condition has become the leading reason for liver transplantation among adults. Persistent viremia with HCV is virtually universal after liver transplantation, and the majority of patients develop recurrent liver injury.104, 105 Postoperative survival in early studies appeared to approximate that of patients trans

Summary

 To provide a detailed analysis of the molecular components and underlying mechanisms associated with ovarian cancer, we performed a comprehensive mass-spectrometry-based proteomic characterization of 174 ovarian tumors previously analyzed by The Cancer Genome Atlas (TCGA), of which 169 were high-grade serous carcinomas (HGSCs). Integrating our proteomic measurements with the genomic data yielded a number of insights into disease, such as how different copy-number alternations influence the proteome, the proteins associated with chromosomal instability, the sets of signaling pathways that diverse genome rearrangements converge on, and the ones most associated with short overall survival. Specific protein acetylations associated with homologous recombination deficiency suggest a potential means for stratifying patients for therapy. In addition to providing a valuable resource, these findings provide a view of how the somatic genome drives the cancer proteome and associations between protein and post-translational modification levels and clinical outcomes in HGSC. 

Video Abstract

Abstract Identifying tumor antigen-specific T cells from cancer patients has important implications for immunotherapy diagnostics and therapeutics. Here, we show that CD103 + CD39 + tumor-infiltrating CD8 T cells (CD8 TIL) are enriched for tumor-reactive cells both in primary and metastatic tumors. This CD8 TIL subset is found across six different malignancies and displays an exhausted tissue-resident memory phenotype. CD103 + CD39 + CD8 TILs have a distinct T-cell receptor (TCR) repertoire, with T-cell clones expanded in the tumor but present at low frequencies in the periphery. CD103 + CD39 + CD8 TILs also efficiently kill autologous tumor cells in a MHC-class I-dependent manner. Finally, higher frequencies of CD103 + CD39 + CD8 TILs in patients with head and neck cancer are associated with better overall survival. Our data thus describe an approach for detecting tumor-reactive CD8 TILs that will help define mechanisms of existing immunotherapy treatments, and may lead to future adoptive T-cell cancer therapies.

Summary

 We performed the first proteogenomic study on a prospectively collected colon cancer cohort. Comparative proteomic and phosphoproteomic analysis of paired tumor and normal adjacent tissues produced a catalog of colon cancer-associated proteins and phosphosites, including known and putative new biomarkers, drug targets, and cancer/testis antigens. Proteogenomic integration not only prioritized genomically inferred targets, such as copy-number drivers and mutation-derived neoantigens, but also yielded novel findings. Phosphoproteomics data associated Rb phosphorylation with increased proliferation and decreased apoptosis in colon cancer, which explains why this classical tumor suppressor is amplified in colon tumors and suggests a rationale for targeting Rb phosphorylation in colon cancer. Proteomics identified an association between decreased CD8 T cell infiltration and increased glycolysis in microsatellite instability-high (MSI-H) tumors, suggesting glycolysis as a potential target to overcome the resistance of MSI-H tumors to immune checkpoint blockade. Proteogenomics presents new avenues for biological discoveries and therapeutic development.

To determine the efficacy of a corticosteroid in reducing the short-term mortality of patients with severe alcoholic hepatitis.Randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial.Four university teaching hospitals.We enrolled 66 patients with alcoholic hepatitis and either spontaneous hepatic encephalopathy or a discriminant function value greater than 32, calculated using the formula: 4.6 (prothrombin time - control time) + serum bilirubin [in mumol/L]/17.1. Fifty-nine patients (89%) completed the study. Two patients withdrew from the trial. The other 64 patients were hospitalized for the duration of the trial; however, treatment was discontinued in 5 patients because of potential drug toxicity.Patients were randomly assigned to receive either methylprednisolone (32 mg) or placebo within 7 days of admission. Treatment was given for 28 days. The doses were then tapered over 2 weeks and discontinued.The endpoint of the study was death. Of the 31 recipients of placebo, 11 (35%) died within 28 days of randomization compared with 2 (6%) of the 35 patients given methylprednisolone (P = 0.006). The 95% CI for the difference in mortality was 12% to 70%. In the patients with spontaneous hepatic encephalopathy at entry, 9 of 19 recipients of placebo died (47%) compared with 1 (7%) of the 14 patients given methylprednisolone (P = 0.02). The 95% CI for the difference in mortality was 14% to 66%. The Cox proportional hazards regression model showed the advantage of methylprednisolone over placebo after adjustment for other potentially important prognostic variables (P = 0.004).Methylprednisolone therapy decreases short-term mortality in patients with severe alcoholic hepatitis manifested either by spontaneous hepatic encephalopathy or a markedly elevated discriminant function value.

Proteomic and lipidomic profiling was performed over a time course of acute hepatitis C virus (HCV) infection in cultured Huh-7.5 cells to gain new insights into the intracellular processes influenced by this virus. Our proteomic data suggest that HCV induces early perturbations in glycolysis, the pentose phosphate pathway, and the citric acid cycle, which favor host biosynthetic activities supporting viral replication and propagation. This is followed by a compensatory shift in metabolism aimed at maintaining energy homeostasis and cell viability during elevated viral replication and increasing cellular stress. Complementary lipidomic analyses identified numerous temporal perturbations in select lipid species (e.g. phospholipids and sphingomyelins) predicted to play important roles in viral replication and downstream assembly and secretion events. The elevation of lipotoxic ceramide species suggests a potential link between HCV-associated biochemical alterations and the direct cytopathic effect observed in this in vitro system. Using innovative computational modeling approaches, we further identified mitochondrial fatty acid oxidation enzymes, which are comparably regulated during in vitro infection and in patients with histological evidence of fibrosis, as possible targets through which HCV regulates temporal alterations in cellular metabolic homeostasis.

The integration of mass spectrometry-based proteomics with next-generation DNA and RNA sequencing profiles tumors more comprehensively. Here this "proteogenomics" approach was applied to 122 treatment-naive primary breast cancers accrued to preserve post-translational modifications, including protein phosphorylation and acetylation. Proteogenomics challenged standard breast cancer diagnoses, provided detailed analysis of the ERBB2 amplicon, defined tumor subsets that could benefit from immune checkpoint therapy, and allowed more accurate assessment of Rb status for prediction of CDK4/6 inhibitor responsiveness. Phosphoproteomics profiles uncovered novel associations between tumor suppressor loss and targetable kinases. Acetylproteome analysis highlighted acetylation on key nuclear proteins involved in the DNA damage response and revealed cross-talk between cytoplasmic and mitochondrial acetylation and metabolism. Our results underscore the potential of proteogenomics for clinical investigation of breast cancer through more accurate annotation of targetable pathways and biological features of this remarkably heterogeneous malignancy.

ABSTRACT Diet can influence the composition of the human microbiome, and yet relatively few dietary ingredients have been systematically investigated with respect to their impact on the functional potential of the microbiome. Dietary resistant starch (RS) has been shown to have health benefits, but we lack a mechanistic understanding of the metabolic processes that occur in the gut during digestion of RS. Here, we collected samples during a dietary crossover study with diets containing large or small amounts of RS. We determined the impact of RS on the gut microbiome and metabolic pathways in the gut, using a combination of “omics” approaches, including 16S rRNA gene sequencing, metaproteomics, and metabolomics. This multiomics approach captured changes in the abundance of specific bacterial species, proteins, and metabolites after a diet high in resistant starch (HRS), providing key insights into the influence of dietary interventions on the gut microbiome. The combined data showed that a high-RS diet caused an increase in the ratio of Firmicutes to Bacteroidetes , including increases in relative abundances of some specific members of the Firmicutes and concurrent increases in enzymatic pathways and metabolites involved in lipid metabolism in the gut. IMPORTANCE This work was undertaken to obtain a mechanistic understanding of the complex interplay between diet and the microorganisms residing in the intestine. Although it is known that gut microbes play a key role in digestion of the food that we consume, the specific contributions of different microorganisms are not well understood. In addition, the metabolic pathways and resultant products of metabolism during digestion are highly complex. To address these knowledge gaps, we used a combination of molecular approaches to determine the identities of the microorganisms in the gut during digestion of dietary starch as well as the metabolic pathways that they carry out. Together, these data provide a more complete picture of the function of the gut microbiome in digestion, including links between an RS diet and lipid metabolism and novel linkages between specific gut microbes and their metabolites and proteins produced in the gut.

Abstract Background Representing biological networks as graphs is a powerful approach to reveal underlying patterns, signatures, and critical components from high-throughput biomolecular data. However, graphs do not natively capture the multi-way relationships present among genes and proteins in biological systems. Hypergraphs are generalizations of graphs that naturally model multi-way relationships and have shown promise in modeling systems such as protein complexes and metabolic reactions. In this paper we seek to understand how hypergraphs can more faithfully identify, and potentially predict, important genes based on complex relationships inferred from genomic expression data sets. Results We compiled a novel data set of transcriptional host response to pathogenic viral infections and formulated relationships between genes as a hypergraph where hyperedges represent significantly perturbed genes, and vertices represent individual biological samples with specific experimental conditions. We find that hypergraph betweenness centrality is a superior method for identification of genes important to viral response when compared with graph centrality. Conclusions Our results demonstrate the utility of using hypergraphs to represent complex biological systems and highlight central important responses in common to a variety of highly pathogenic viruses.