Within- and cross-center test-retest studies were conducted to study the reliability of a new, semistructured, comprehensive, polydiagnostic psychiatric interview being used in a multisite genetic linkage study of alcoholism. Findings from both studies indicated that reliability for the Semi-Structured Assessment for the Genetics of Alcoholism (SSAGA) was high for DSM-III-R substance dependence disorders, but less so for substance abuse disorders. Reliability of depression was good in both studies, but mixed for antisocial personality disorder (ASP). Findings are presented in terms of specific substance dependence and abuse diagnoses, as well as for depression and ASP. Criterion-specific reliabilities are examined by type of substance used. Although SSAGA was designed to provide for broad phenotyping of alcoholism, review of its new features suggests its suitability for a variety of family studies, not just those focusing on substance abuse.

As part of a search for measurable attributes of an individual that might be related to the risk of alcoholism, the author's group previously compared 227 sons of alcoholics and 227 matched comparison subjects at the age of about 20 years. Forty percent of the men at high risk for alcoholism and less than 10% of the comparison subjects demonstrated a low intensity of response to alcohol challenge. This article reports the results of the follow-up of the first half of this study group almost a decade later.Of the men who had been tested at about age 20, 223 were about age 30 at this evaluation, which included personal and resource-person interviews, record searches, urine toxicology screens, and blood level markers of drinking.A low level of response to alcohol at age 20 was associated with a fourfold greater likelihood of future alcoholism in both the sons of alcoholics and the comparison subjects. Fifty-six percent of the sons of alcoholics with the lesser alcohol response developed alcoholism during the subsequent decade, compared to 14% of the men in this group who had highly sensitive alcohol responses. Neither family history of alcoholism nor response to alcohol predicted any other psychiatric diagnoses over the subsequent decade, and neither was a significant predictor of any other substance use disorder.In a heavy-drinking society, a lower sensitivity to modest doses of alcohol is associated with a significant increase in the risk of future alcoholism, perhaps through increasing the chances that a person will drink more heavily and more often.

Objective: To estimate the prevalence of alcohol abuse and dependence among U.S. college students, and to identify characteristics associated with these diagnoses. Method: More than 14,000 students at 119 4-year U.S. colleges completed a questionnaire that included items corresponding to DSM-IV diagnostic criteria for alcohol abuse and dependence. Frequencies were computed, and correlations used to identify demographic, drinking and other variables associated with these diagnoses. Results: 31% percent of students endorsed criteria for an alcohol abuse diagnosis and 6% for a dependence diagnosis in the past 12 months. More than two of every five students reported at least one symptom of abuse or dependence. Students who were heavy episodic drinkers were more likely than those who were not to have an alcohol disorder. Students who were frequent heavy episodic drinkers had 13 times greater odds for abuse and 19 times greater odds for dependence. One of every five heavy episodic drinkers was classified with dependence. Few reported seeking treatment since coming to college. Students from heavy drinking college environments were more likely to have abuse and dependence diagnoses. Conclusions: Many college students report behaviors and symptoms that meet the diagnostic standard for alcohol abuse or dependence. In addition to strengthening prevention programs, colleges should implement new strategies for screening and early identification of high risk student drinkers and ensure that treatment is readily available for those with alcohol disorders.

Summary

 Alcohol dependence and alcohol abuse or harmful use cause substantial morbidity and mortality. Alcohol-use disorders are associated with depressive episodes, severe anxiety, insomnia, suicide, and abuse of other drugs. Continued heavy alcohol use also shortens the onset of heart disease, stroke, cancers, and liver cirrhosis, by affecting the cardiovascular, gastrointestinal, and immune systems. Heavy drinking can also cause mild anterograde amnesias, temporary cognitive deficits, sleep problems, and peripheral neuropathy; cause gastrointestinal problems; decrease bone density and production of blood cells; and cause fetal alcohol syndrome. Alcohol-use disorders complicate assessment and treatment of other medical and psychiatric problems. Standard criteria for alcohol dependence—the more severe disorder—can be used to reliably identify people for whom drinking causes major physiological consequences and persistent impairment of quality of life and ability to function. Clinicians should routinely screen for alcohol disorders, using clinical interviews, questionnaires, blood tests, or a combination of these methods. Causes include environmental factors and specific genes that affect the risk of alcohol-use disorders, including genes for enzymes that metabolise alcohol, such as alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase; those associated with disinhibition; and those that confer a low sensitivity to alcohol. Treatment can include motivational interviewing to help people to evaluate their situations, brief interventions to facilitate more healthy behaviours, detoxification to address withdrawal symptoms, cognitive-behavioural therapies to avoid relapses, and judicious use of drugs to diminish cravings or discourage relapses.

Alcoholism is a complex disease with both genetic and environmental risk factors. To identify genes that affect the risk for alcoholism, we systematically ascertained and carefully assessed individuals in families with multiple alcoholics. Linkage and association analyses suggested that a region of chromosome 4p contained genes affecting a quantitative endophenotype, brain oscillations in the beta frequency range (13–28 Hz), and the risk for alcoholism. To identify the individual genes that affect these phenotypes, we performed linkage disequilibrium analyses of 69 single-nucleotide polymorphism (SNPs) within a cluster of four GABAA receptor genes, GABRG1, GABRA2, GABRA4, and GABRB1, at the center of the linked region. GABAA receptors mediate important effects of alcohol and also modulate beta frequencies. Thirty-one SNPs in GABRA2, but only 1 of the 20 SNPs in the flanking genes, showed significant association with alcoholism. Twenty-five of the GABRA2 SNPs, but only one of the SNPs in the flanking genes, were associated with the brain oscillations in the beta frequency. The region of strongest association with alcohol dependence extended from intron 3 past the 3′ end of GABRA2; all 43 of the consecutive three-SNP haplotypes in this region of GABRA2 were highly significant. A three-SNP haplotype was associated with alcoholism, with P=.000000022. No coding differences were found between the high-risk and low-risk haplotypes, suggesting that the effect is mediated through gene regulation. The very strong association of GABRA2 with both alcohol dependence and the beta frequency of the electroencephalogram, combined with biological evidence for a role of this gene in both phenotypes, suggest that GABRA2 might influence susceptibility to alcohol dependence by modulating the level of neural excitation. Alcoholism is a complex disease with both genetic and environmental risk factors. To identify genes that affect the risk for alcoholism, we systematically ascertained and carefully assessed individuals in families with multiple alcoholics. Linkage and association analyses suggested that a region of chromosome 4p contained genes affecting a quantitative endophenotype, brain oscillations in the beta frequency range (13–28 Hz), and the risk for alcoholism. To identify the individual genes that affect these phenotypes, we performed linkage disequilibrium analyses of 69 single-nucleotide polymorphism (SNPs) within a cluster of four GABAA receptor genes, GABRG1, GABRA2, GABRA4, and GABRB1, at the center of the linked region. GABAA receptors mediate important effects of alcohol and also modulate beta frequencies. Thirty-one SNPs in GABRA2, but only 1 of the 20 SNPs in the flanking genes, showed significant association with alcoholism. Twenty-five of the GABRA2 SNPs, but only one of the SNPs in the flanking genes, were associated with the brain oscillations in the beta frequency. The region of strongest association with alcohol dependence extended from intron 3 past the 3′ end of GABRA2; all 43 of the consecutive three-SNP haplotypes in this region of GABRA2 were highly significant. A three-SNP haplotype was associated with alcoholism, with P=.000000022. No coding differences were found between the high-risk and low-risk haplotypes, suggesting that the effect is mediated through gene regulation. The very strong association of GABRA2 with both alcohol dependence and the beta frequency of the electroencephalogram, combined with biological evidence for a role of this gene in both phenotypes, suggest that GABRA2 might influence susceptibility to alcohol dependence by modulating the level of neural excitation.

Objective: A recent study provisionally identified numerous genetic variants as risk factors for the transition from smoking to the development of nicotine dependence, including an amino acid change in the α5 nicotinic cholinergic receptor ( CHRNA5 ). The purpose of this study was to replicate these findings in an independent data set and more thoroughly investigate the role of genetic variation in the cluster of physically linked nicotinic receptors, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 , and the risk of smoking. Method: Individuals from 219 European American families (N=2,284) were genotyped across this gene cluster to test the genetic association with smoking. The frequency of the amino acid variant (rs16969968) was studied in 995 individuals from diverse ethnic populations. In vitro studies were performed to directly test whether the amino acid variant in the CHRNA5 influences receptor function. Results: A genetic variant marking an amino acid change showed association with the smoking phenotype (p=0.007). This variant is within a highly conserved region across nonhuman species, but its frequency varied across human populations (0% in African populations to 37% in European populations). Furthermore, functional studies demonstrated that the risk allele decreased response to a nicotine agonist. A second independent finding was seen at rs578776 (p=0.003), and the functional significance of this association remains unknown. Conclusions: This study confirms that at least two independent variants in this nicotinic receptor gene cluster contribute to the development of habitual smoking in some populations, and it underscores the importance of multiple genetic variants contributing to the development of common diseases in various populations.

Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Using data from The Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism, we compare direct interview diagnoses of alcohol dependence to those obtained by history from family members. Using a requirement of three or more positive implications by history, the specificity, sensitivity, and positive predictive values are 98%, 39%, and 45%, respectively. A logistic analysis found the gender of the relative and alcoholism in the informant to be significant, but not the gender of the informant. The partial odds ratio of a diagnosis at interview associated with a positive family history diagnosis was 13.6. The relationship between the informant and relative was significant, with negative reports from an offspring or mate more influential than a negative report from a parent or second-degree relative. We derived a recursive equation to combine a variable number of family history reports, wherein the probabilities associated with a single report are computed from the logistic analysis. This permits the use of family history information both as a proxy for an uninterviewed relative, as well as a second source of information to be used in the analysis of genetic family data.

• Interviews with patients and two resource persons were used to determine primary psychiatric diagnoses in 577 consecutive men entering an alcohol treatment program (ATP) at a veterans hospital. Twelve months later, about 95% of the sample were successfully followed up with a patient and resource person Interview to establish the clinical course over the year for the four most populous diagnostic subgroups. At intake into the treatment program, the 432 group 1 primary alcoholic men were older, had a later age at onset of alcoholism, demonstrated a lower intensity of drinking, had fewer antisocial problems, and used fewer categories of drugs than the 60 men in group 2 with primary drug abuse and the 40 men in group 3 with primary antisocial personality disorder. During the follow-up, men in groups 2 and 3 had a greater likelihood of drug use, more police and social problems, and demonstrated higher (more adverse) outcomes on a clinical outcome scale. The nine group 4 men with primary affective disorder at intake demonstrated an increased risk for past suicide attempts and psychiatric care and had a higher rate of affective disorder in first-degree family members. These findings underscore the importance of distinguishing between symptoms (eg, sadness or antisocial problems) and diagnoses and the need to establish primary and secondary labels in substance abusers.

Background: Alcoholism is a complex, genetically influenced disorder the cause of which may be better understood through the study of genetically influenced phenotypes that mediate the risk. One such intermediate phenotype is the low level of response (LR) to alcohol. This project used a case-control approach to search for genes that may contribute to LR. Methods: Data were available from alcohol challenges at approximately age 20 and regarding the development of alcohol use disorders over the subsequent 20 years for 85 men, including 40 reported in a previous genetic analysis. LR was evaluated using oral consumption of 0.75 ml/kg of alcohol, after which changes in subjective feelings of intoxication and body sway were measured. Alcohol abuse and dependence were diagnosed by DSM-III-R criteria through structured interviews administered to both the participant and an informant (usually the spouse) 10, 15, and 20 years after initial testing. Four polymorphisms were evaluated, including the serotonin transporter HTTLPR promoter ins/del, GABAAα6 Pro385Ser, NPY Leu7Pro, and catalase 262C>T. Two of these, HTTLPR and GABAAα6 Pro385Ser, had been previously associated with LR and alcoholism in a preliminary study. Results: The HTTLPR L allele was significantly related to both the LR and alcoholism in an allele-dosage (stepwise) manner. Furthermore, the association remained when L alleles were subdivided into recently reported functional subtypes: the lowest LR was associated with genotypes correlated with the highest serotonin transporter expression. The GABAAα6 Ser385 allele showed a nonsignificant trend for association to a low LR, as had been previously observed, although the Ser385 allele is uncommon, and only 18 heterozygotes were in the current group. However, the six men with both LL and Pro385/Ser385 genotypes had the lowest LR, and each had developed alcoholism during follow-up. Neither NPY nor catalase was associated with either LR or alcoholic outcomes, although the sample did not have sufficient power for definitive conclusions. Conclusions: This report strengthens the support for a relationship between the HTTLPR L and GABAAα6 Ser385 alleles to low alcohol LR and to alcoholism in a prospectively studied cohort evaluated for LR in young adulthood and before the onset of alcohol dependence.