Abstract Post-acute infection syndromes may develop after acute viral disease 1 . Infection with SARS-CoV-2 can result in the development of a post-acute infection syndrome known as long COVID. Individuals with long COVID frequently report unremitting fatigue, post-exertional malaise, and a variety of cognitive and autonomic dysfunctions 2–4 . However, the biological processes that are associated with the development and persistence of these symptoms are unclear. Here 275 individuals with or without long COVID were enrolled in a cross-sectional study that included multidimensional immune phenotyping and unbiased machine learning methods to identify biological features associated with long COVID. Marked differences were noted in circulating myeloid and lymphocyte populations relative to the matched controls, as well as evidence of exaggerated humoral responses directed against SARS-CoV-2 among participants with long COVID. Furthermore, higher antibody responses directed against non-SARS-CoV-2 viral pathogens were observed among individuals with long COVID, particularly Epstein–Barr virus. Levels of soluble immune mediators and hormones varied among groups, with cortisol levels being lower among participants with long COVID. Integration of immune phenotyping data into unbiased machine learning models identified the key features that are most strongly associated with long COVID status. Collectively, these findings may help to guide future studies into the pathobiology of long COVID and help with developing relevant biomarkers.

Abstract Computational models that predict an individual's response to a vaccine offer the potential for mechanistic insights and personalized vaccination strategies. These models often stem from small cohort studies focusing on single vaccines limiting their generalizability. The ability to assess the performance of resulting models would be improved by comparing their performance on independent datasets. We established a prototype platform that evaluates Computational Models of Immunity to Pertussis Booster vaccinations (CMI-PB). It aims to generate experimental data specifically for model assessment through annual data releases and contests. In a preliminary 'dry run', over 30 existing computational models were tested to predict immune responses from pre-vaccination multi-omic profiles with only one successful model based on age. The performance of new models built using CMI-PB training data was much better but varied significantly based on the choice of pre-vaccination features used and the model-building strategy. This suggests that previously published models developed for other vaccines do not generalize well to Pertussis Booster vaccination. Overall, these results reinforced the need for comparative analysis across models and datasets, which CMI-PB aims to achieve. We seek wider community engagement for our first public prediction contest, which will open in mid 2024.

Mass cytometry (CyTOF) has greatly expanded the capability of cytometry. It is now easy to generate multiple CyTOF samples in a single study, with each sample containing single-cell measurement on 50 markers for more than hundreds of thousands of cells. Current methods do not adequately address the issues concerning combining multiple samples for subpopulation discovery, and these issues can be quickly and dramatically amplified with increasing number of samples. To overcome this limitation, we developed Partition-Assisted Clustering and Multiple Alignments of Networks (PAC-MAN) for the fast automatic identification of cell populations in CyTOF data closely matching that of expert manual-discovery, and for alignments between subpopulations across samples to define dataset-level cellular states. PAC-MAN is computationally efficient, allowing the management of very large CyTOF datasets, which are increasingly common in clinical studies and cancer studies that monitor various tissue samples for each subject.

ABSTRACT Infection with West Nile Virus (WNV) can drive a wide range of responses, from asymptomatic to flu-like symptoms/fever or severe cases of encephalitis and death. To identify cellular and molecular signatures distinguishing WNV severity, we employed systems profiling of peripheral blood from asymptomatic and severely ill individuals infected with WNV. We interrogated immune responses longitudinally from acute infection through convalescence at 3 months and 1 year employing multiplexed single cell protein and transcriptional profiling (CyTOF and Seq-Well) complemented with matched serum proteomics and metabolomics. At the acute time point, we detected both an elevated proportion of pro-inflammatory markers in innate immune cell types and reduced frequency of regulatory T cell activity in participants with severe infection compared to those with asymptomatic infection. Single-cell transcriptomics of paired samples revealed that asymptomatic donors had higher expression of genes associated with innate immune pathways, in particular anti-inflammatory CD16 + monocytes at the acute time point. A multi-omics analysis identified factors--beyond those from individual analyses--that distinguished immune state trajectory between severity groups. Here we highlighted the potential of systems immunology using multiple cell-type and cell-state-specific analyses to identify correlates of infection severity and host cellular activity contributing to an effective anti-viral response.

Systems vaccinology studies have identified factors affecting individual vaccine responses, but comparing these findings is challenging due to varying study designs. To address this lack of reproducibility, we established a community resource for comparing Bordetella pertussis booster responses and to host annual contests for predicting patients' vaccination outcomes. We report here on our experiences with the "dry-run" prediction contest. We found that, among 20+ models adopted from the literature, the most successful model predicting vaccination outcome was based on age alone. This confirms our concerns about the reproducibility of conclusions between different vaccinology studies. Further, we found that, for newly trained models, handling of baseline information on the target variables was crucial. Overall, multiple co-inertia analysis gave the best results of the tested modeling approaches. Our goal is to engage community in these prediction challenges by making data and models available and opening a public contest in August 2024.

Systems vaccinology studies have been used to build computational models that predict individual vaccine responses and identify the factors contributing to differences in outcome. Comparing such models is challenging due to variability in study designs. To address this, we established a community resource to compare models predicting

Computational models that predict an individual's response to a vaccine offer the potential for mechanistic insights and personalized vaccination strategies. These models are increasingly derived from systems vaccinology studies that generate immune profiles from human cohorts pre- and post-vaccination. Most of these studies involve relatively small cohorts and profile the response to a single vaccine. The ability to assess the performance of the resulting models would be improved by comparing their performance on independent datasets, as has been done with great success in other areas of biology such as protein structure predictions. To transfer this approach to system vaccinology studies, we established a prototype platform that focuses on the evaluation of Computational Models of Immunity to Pertussis Booster vaccinations (CMI-PB). A community resource, CMI-PB generates experimental data for the explicit purpose of model evaluation, which is performed through a series of annual data releases and associated contests. We here report on our experience with the first such 'dry run' for a contest where the goal was to predict individual immune responses based on pre-vaccination multi-omic profiles. Over 30 models adopted from the literature were tested, but only one was predictive, and was based on age alone. The performance of new models built using CMI-PB training data was much better, but varied significantly based on the choice of pre-vaccination features used and the model building strategy. This suggests that previously published models developed for other vaccines do not generalize well to Pertussis Booster vaccination. Overall, these results reinforced the need for comparative analysis across models and datasets that CMI-PB aims to achieve. We are seeking wider community engagement for our first public prediction contest, which will open in early 2024.

Abstract Motivation Predictive biological signatures provide utility as biomarkers for disease diagnosis and prognosis, as well as prediction of responses to vaccination or therapy. These signatures are identified from high-throughput profiling assays through a combination of dimensionality reduction and machine learning techniques. The genes, proteins, metabolites, and other biological analytes that compose signatures also generate hypotheses on the underlying mechanisms driving biological responses, thus improving biological understanding. Dimensionality reduction is a critical step in signature discovery to address the large number of analytes in omics datasets, especially for multi-omics profiling studies with tens of thousands of measurements. Latent factor models, which can account for the structural heterogeneity across diverse assays, effectively integrate multi-omics data and reduce dimensionality to a small number of factors that capture correlations and associations among measurements. These factors provide biologically interpretable features for predictive modeling. However, multi-omics integration and predictive modeling are generally performed independently in sequential steps, leading to suboptimal factor construction. Combining these steps can yield better multi-omics signatures that are more predictive while still being biologically meaningful. Results We developed a supervised variational Bayesian factor model that extracts multi-omics signatures from high-throughput profiling datasets that can span multiple data types. Signature-based multiPle-omics intEgration via lAtent factoRs (SPEAR) adaptively determines factor rank, emphasis on factor structure, data relevance and feature sparsity. The method improves the reconstruction of underlying factors in synthetic examples and prediction accuracy of COVID-19 severity and breast cancer tumor subtypes. Availability SPEAR is a publicly available R-package hosted at https://bitbucket.org/kleinstein/SPEAR . Contact jeremy.gygi@yale.edu ; leying.guan@yale.edu

The disparity in genetic risk prediction accuracy between European and non-European individuals highlights a critical challenge in health inequality. To bridge this gap, we introduce JointPRS, a novel method that models multiple populations jointly to improve genetic risk predictions for non-European individuals. JointPRS has three key features. First, it encompasses all diverse populations to improve prediction accuracy, rather than relying solely on the target population with a singular auxiliary European group. Second, it autonomously estimates and leverages chromosome-wise cross-population genetic correlations to infer the effect sizes of genetic variants. Lastly, it provides an auto version that has comparable performance to the tuning version to accommodate the situation with no validation dataset. Through extensive simulations and real data applications to 22 quantitative traits and four binary traits in East Asian, nine quantitative traits and one binary trait in African, and four quantitative traits in South Asian populations, we demonstrate that JointPRS outperforms state-of-art methods, improving the prediction accuracy for both quantitative and binary traits in non-European populations.