Abstract Cerebrovascular dysregulation is a hallmark feature of Alzheimer’s disease (AD), where alterations in cerebral blood flow (CBF) are observed decades prior to symptom onset. Genome-wide association studies (GWAS) show that AD has a polygenic aetiology, providing a tool for studying AD susceptibility across the lifespan. Here, we ascertain whether AD genetic risk effects on CBF previously observed (Chandler et al., 2019) remain consistent across the lifespan. We further provide a causal mechanism to AD genetic risk scores (AD-GRS) effects by establishing spatial convergence between AD-GRS associated regional reductions in CBF and mRNA expression of the proximal AD transcripts using independent data from the Allen Brain Atlas. We analysed grey matter (GM) CBF in a young cohort (N=75; aged 18-35) and an older cohort (N=90; aged 55-85). Critically, we observed that AD-GRS was negatively associated with whole brain GM CBF in the older cohort (standardised β −0.38 [−0.68 – −0.09], P = 0.012), consistent with our prior observation in younger healthy adults (Chandler et al., 2019). We then demonstrate that the regional impact of AD-GRS on GM CBF was spatially consistent across the younger and older samples (r = 0.233, P = 0.035). Finally, we show that CBF across the cortex was related to the regional expression of the genes proximal to SNP’s used to estimate AD-GRS in both younger and older cohorts (Z TWO-TAILED = −1.99, P= 0.047; Z TWO-TAILED = −2.153 P = 0.032, respectively). These observations collectively demonstrate that AD risk alleles have a negative influence on brain vascular function and likely contribute to cerebrovascular changes preceding the onset of clinical symptoms, potentially driven by regional expression of proximal AD risk genes across the brain. Our observations suggest that reduced CBF is an early antecedent of AD and a key modifiable target for therapeutic intervention in individuals with a higher cumulative genetic risk for AD. This study will further enable identification of key molecular processes that underpin AD genetic risk related reductions in CBF that could be targeted decades prior to the onset of neurodegeneration.

Abstract Dysregulation in neural progenitor proliferation and neuronal differentiation has been increasingly recognised as a common pathology in neural cells harboring genetic risks to neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, yet the underlying molecular mechanisms remains largely unknown. Deletions and duplications of the 15q11.2 region containing the CYFIP1 gene have been associated with autism and schizophrenia. Using patient-derived iPSCs carrying 15q11.2 deletion and genetically manipulated hESCs with CYFIP1 gain- and loss-of-function (GoF and LoF), we show that 15q11.2 deletion and CYFIP1-LoF leads to premature neuronal differentiation while CYFIP1-GoF favours neural progenitor maintenance. We identified cholesterol biosynthesis and metabolism as a biological process disturbed by CYFIP1 dosage change, leading to altered neuro-oxysterol profiles. 24S,25-epoxycholesterol, which was decreased in CYFIP1-GoF and increased in CYFIP1-LoF and 15q11.2del neural cells, can mimic the 15q11.2del and CYFIP1-LoF phenotype by promoting cortical neuronal differentiation and restore the impaired neuronal differentiation of CYFIP1-GoF neural progenitors. Moreover, the neurogenic activity of 24S,25-epoxycholesterol is lost following genetic deletion of the brain expressed isoform of the liver X receptor LXRb while compound deletion of LXRb in CYFIP1-/- background rescued their premature neurogenesis. This work delineates LXR mediated oxysterol regulation of neurogenesis as a novel pathological mechanism in neural cells carrying 15q11.2CNV and provides a potential target for therapeutic strategies for genetic disorders associated with this risk locus.

The resting activity of the brain can be described by so-called intrinsic connectivity networks (ICNs), which consist of spatially and temporally distributed, but functionally connected, nodes. The coordinated activity of the resting state can be explored via magnetoencephalography (MEG) by studying frequency-dependent functional brain networks at the source level. Although many algorithms for the analysis of brain connectivity have been proposed, the reliability of network metrics derived from both static and dynamic functional connectivity is still unknown. This is a particular problem for studies of associations between ICN metrics and personality variables or other traits, and for studies of differences between patient and control groups, which both depend critically on the reliability of the metrics used. A detailed investigation of the reliability of metrics derived from resting-state MEG repeat scans is therefore a prerequisite for the development of connectomic biomarkers. Here, we first estimated both static (SFC) and dynamic functional connectivity (DFC) after beamforming source reconstruction using the imaginary part of the phase locking index (iPLV) and the correlation of the amplitude envelope (CorEnv). Using our approach, functional network microstates (FCμstates) were derived from the DFC and chronnectomics were computed from the evolution of FCμstates across experimental time. In both temporal scales, the reliability of network metrics (SFC), the FCμstates and the related chronnectomics were evaluated for every frequency band. Chronnectomic parameters and FCμstates were generally more reliable than node-wise static network metrics. CorEnv-based network metrics were more reproducible at the static approach. This analysis encourages the analysis of MEG resting-state via DFC.

In large population-based cohort studies, magnetic resonance imaging (MRI) is often used to study the structure and function of the brain. Advanced MRI techniques such as diffusion-tensor (dMRI) or resting-state functional MRI (rs-fMRI) can be used to study connections between distinct brain regions. However, brain connectivity measures are likely affected by biases introduced during MRI data acquisition and/or processing. We identified three sources that may lead to bias, i.e. signal-to-noise ratio (SNR), head motion, and spatial mismatch between MRI-based anatomy and a brain atlas. After quantifying these sources, we determined the associations between the image quality metrics and brain connectivity measures derived from dMRI and rs-fMRI in 5,110 participants of the population-based Maastricht Study. More head motion and low SNR were negatively associated with structural and functional brain connectivity, respectively, and these metrics substantially affected (>10%) associations of brain connectivity with age, sex and body mass index (BMI), whereas associations with diabetes status, educational level, history of cardiovascular disease, and white matter hyperintensities were less or not affected. In addition, age, sex, and BMI were associated with head motion, SNR, and atlas mismatch (all p < 0.001). Based on our results, we strongly advise that, in large population-based cohort neuroimaging studies, statistical analyses on structural and functional brain connectivity should adjust for potentially confounding effects of image quality.

Genomic copy number variants (CNVs) are amongst the most highly penetrant genetic risk factors for neuropsychiatric disorders. The scarcity of carriers of individual CNVs and their phenotypical heterogeneity limits investigations of the associated neural mechanisms and endophenotypes. We applied a novel design based on CNV penetrance for schizophrenia and developmental delay that allows us to identify structural sequelae that are most relevant to neuropsychiatric disorders. Our focus on brain structural abnormalities was based on the hypothesis that convergent mechanisms contributing to neurodevelopmental disorders would likely manifest in the macro- and microstructure of white matter and cortical and subcortical grey matter. 21 adult participants carrying neuropsychiatric risk CNVs (including those located at 22q11.2, 15q11.2, 1q21.1, 16p11.2, and 17q12) and 15 age-and gender matched controls underwent T1-weighted structural, diffusion and quantitative T1 relaxometry MRI. The macro- and microstructural properties of the cingulum bundles were associated with penetrance for both developmental delay and schizophrenia, in particular curvature along the anterior-posterior axis (Sz: pcorr=0.026; DD: pcorr=0.035) and intracellular volume fraction (Sz: pcorr=0.019; DD: pcorr=0.064) Further principal component analysis showed alterations in the interrelationships between the volumes of several mid-line white matter structures (Sz: pcorr=0.055; DD: pcorr=0.027). In particular, the ratio of volumes in the splenium and body of the corpus callosum was significantly associated with both penetrance scores (Sz: p=0.037; DD; p=0.006). Our results are consistent with the notion that a significant alteration in developmental trajectories of mid-line white-matter structures constitutes a common neurodevelopmental aberration contributing to risk for schizophrenia and intellectual disability.

Rare copy number variants associated with increased risk for neurodevelopmental and psychiatric disorders (referred to as ND-CNVs) are characterized by heterogeneous phenotypes thought to share a considerable degree of overlap. Altered neural integration has often been linked to psychopathology and is a candidate marker for potential convergent mechanisms through which ND-CNVs modify risk; however, the rarity of ND-CNVs means that few studies have assessed their neural correlates. Here, we used magnetoencephalography (MEG) to investigate resting-state oscillatory connectivity in a cohort of 42 adults with ND-CNVs, including deletions or duplications at 22q11.2, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 17q12, 1q21.1, 3q29, and 2p16.3, and 42 controls. We observed decreased connectivity between occipital, temporal and parietal areas in participants with ND-CNVs. This pattern was common across genotypes and not exclusively characteristic of 22q11.2 deletions, which were present in a third of our cohort. Furthermore, a data-driven graph theory framework enabled us to successfully distinguish participants with ND-CNVs from unaffected controls using differences in node centrality and network segregation. Together, our results point to alterations in electrophysiological connectivity as a putative common mechanism through which genetic factors confer increased risk for neurodevelopmental and psychiatric disorders.

Abstract Background Copy-number variations at the 15q11.2 BP1-BP2 locus are present in 0.5 to 1.0% of the population, and the deletion is associated with a range of neurodevelopmental disorders. Previously, we showed a reciprocal effect of 15q11.2 copy-number variation on fractional anisotropy, with widespread increases in deletion carriers. We aim to replicate and expand these findings, using a larger sample of participants (n=30,930), higher resolution imaging, and examining the implications for cognitive performance. Methods Diffusion tensor imaging measures from participants with no neurological/psychiatric diagnoses were obtained from the UK Biobank database. We compared 15q11.2 BP1-BP2 deletion (n=103) and duplication (n=119) carriers to a large cohort of control individuals with no neuropsychiatric copy-number variants (n=29,870). Additionally, we assessed how changes in white matter mediated the association between carrier status and cognitive performance. Results Deletion carriers showed increases in fractional anisotropy in the internal capsule and cingulum, and decreases in the posterior thalamic radiation, compared to both duplication carriers and controls (who had intermediate values). Deletion carriers had lower scores across cognitive tasks compared to controls, which were mildly influenced by white matter alterations. Reduced fractional anisotropy in the posterior thalamic radiation partially contributed to worse cognitive performance in deletion carriers. Conclusions This study, together with our previous findings, provides convergent evidence for a dosage-dependent effect of 15q11.2 BP1-BP2 on white matter microstructure. Additionally, changes in white matter were found to partially mediate cognitive ability in deletion carriers, providing a link between white matter changes in 15q11.2 BP1-BP2 carriers and cognitive function.

Cerebrovascular dysregulation is a hallmark feature of Alzheimer’s disease (AD), where alterations in cerebral blood flow (CBF) are observed decades prior to symptom onset. Genome-wide association studies (GWAS) show that AD has a polygenic aetiology, providing a tool for studying AD susceptibility across the lifespan. Here, we ascertain whether AD genetic risk effects on CBF previously observed (Chandler et al., 2019) remain consistent across the lifespan. We further provide a causal mechanism to AD genetic risk scores (AD-GRS) effects by establishing spatial convergence between AD-GRS associated regional reductions in CBF and mRNA expression of the proximal AD transcripts using independent data from the Allen Brain Atlas. We analysed grey matter (GM) CBF in a young cohort (N=75; aged 18-35) and an older cohort (N=90; aged 55-85). Critically, we observed that AD-GRS was negatively associated with whole brain GM CBF in the older cohort (standardised β −0.38 [−0.68 – −0.09], P = 0.012), consistent with our prior observation in younger healthy adults (Chandler et al., 2019). We then demonstrate that the regional impact of AD-GRS on GM CBF was spatially consistent across the younger and older samples (r = 0.233, P = 0.035). Finally, we show that CBF across the cortex was related to the regional expression of the genes proximal to SNP’s used to estimate AD-GRS in both younger and older cohorts (ZTWO-TAILED = −1.99, P= 0.047; ZTWO-TAILED = −2.153 P = 0.032, respectively). These observations collectively demonstrate that AD risk alleles have a negative influence on brain vascular function and likely contribute to cerebrovascular changes preceding the onset of clinical symptoms, potentially driven by regional expression of proximal AD risk genes across the brain. Our observations suggest that reduced CBF is an early antecedent of AD and a key modifiable target for therapeutic intervention in individuals with a higher cumulative genetic risk for AD. This study will further enable identification of key molecular processes that underpin AD genetic risk related reductions in CBF that could be targeted decades prior to the onset of neurodegeneration.

Abstract Introduction Auditory verbal hallucinations (AVH) are a transdiagnostic phenomenon but also occur in the general population. The disposition to experience AVH is considered a continuous expression from non-clinical to clinical hallucination proneness (HP). Currently, little is known about the neurophysiology of the non-clinical HP part of the continuum. AVH might result from a heightened sensitivity to sensory inputs and a decreased ability to differentiate between externally and internally generated input. Resting state (RS) alpha band activity is associated with perceptual sensitivity, attentional shifts, and cognitive control. Accordingly, spontaneous alpha fluctuations might present as a HP correlate. To investigate the time-varying dynamics of alpha band activity, we deployed a novel method for brain state allocation. Methods We recorded RS electroencephalography (EEG) data from 33 individuals with varying levels of HP but without clinically relevant hallucinations and used a Hidden Semi-Markov Model (HsMM) to identify five recurrent alpha states with unique temporal dynamics and topographies. The states’ mean duration and occupancy were analyzed as a function of HP. The sources of each state were reconstructed to identify the most active brain areas and their correspondence with known resting state networks. Results Occupancy and mean duration of a state corresponding to sensorimotor, auditory, and default-mode network (DMN) areas significantly predicted auditory and auditory-verbal HP, but not general HP. The temporal dynamics of all other states did not relate to HP. Conclusion Alpha brain state sources align with prior results on the role of the alpha in the DMN. The temporal dynamics of alpha might reflect individual differences for attentional biases to internally generated sensory events and altered auditory perceptual sensitivity. Thus, changes in the temporal brain state dynamics of RS alpha oscillations could present as a neural marker of increased vulnerability to auditory hallucinatory experiences.

Abstract Copy Number Variation (CNV) at the 1q21.1 locus is associated with a range of neurodevelopmental and psychiatric disorders in humans, including abnormalities in head size and motor deficits. Yet, the functional consequences of these CNVs (both deletion and duplication) on neuronal development remain unknown. To determine the impact of CNV at the 1q21.1 locus on neuronal development, we generated induced pluripotent stem cells from individuals harbouring 1q21.1 deletion or duplication and differentiated them into functional cortical neurons. We show that neurons with 1q21.1 deletion or duplication display reciprocal phenotype with respect to proliferation, differentiation potential, neuronal maturation, synaptic density, and functional activity. Deletion of the 1q21.1 locus was also associated with an increased expression of lower cortical layer markers. This difference was conserved in the mouse model of 1q21.1 deletion, which displayed altered corticogenesis. Importantly, we show that neurons with 1q21.1 deletion and duplication are associated with differential expression of calcium channels and demonstrate that physiological deficits in neurons with 1q21.1 deletion or duplication can be pharmacologically modulated by targeting Ca 2+ channel activity. These findings provide biological insight into the neuropathological mechanism underlying 1q21.1 associated brain disorder and indicate a potential target for therapeutic interventions.