Abstract Cerebrospinal fluid (CSF) plays an important role in the clearance of metabolic waste products from the brain, yet the driving forces of CSF movement are not fully understood. It is commonly believed that CSF movement is facilitated by blood vessel wall movements (i.e., hemodynamic oscillations) in the brain. A coherent pattern of low frequency hemodynamic oscillations and CSF movement was recently found during non-rapid eye movement (NREM) sleep via functional MRI. However, questions remain regarding 1) the explanation of coupling between hemodynamic oscillations and CSF movement from fMRI signals; 2) the existence of the coupling during wakefulness; 3) the direction of CSF movement. In this resting state fMRI study, we proposed a mechanical model to explain the coupling between hemodynamics and CSF movement through the lens of fMRI. We found that the observed delays between hemodynamics and CSF movement match those predicted by the model. Moreover, by conducting separate fMRI scans of the brain and neck, we confirmed the low frequency CSF movement at the fourth ventricle is bidirectional. Our finding also demonstrates that CSF movement is facilitated by hemodynamic oscillations mainly in the low frequency range, even when the individual is awake.

Abstract In vivo estimation of cerebrospinal fluid (CSF) velocity is crucial for understanding the glymphatic system and its potential role in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Current cardiac or respiratory gated approaches, such as 4D flow MRI, cannot capture CSF movement in real time due to limited temporal resolution and in addition deteriorate in accuracy at low fluid velocities. Other techniques like real-time PC-MRI or time-spatial labeling inversion pulse are not limited by temporal averaging but have limited availability even in research settings. This study aims to quantify the inflow effect of dynamic CSF motion on functional magnetic resonance imaging (fMRI) for in vivo , real-time measurement of CSF flow velocity. We considered linear and nonlinear models of velocity waveforms and empirically fit them to fMRI data from a controlled flow experiment. To assess the utility of this methodology in human data, CSF flow velocities were computed from fMRI data acquired in eight healthy volunteers. Breath holding regimens were used to amplify CSF flow oscillations. Our experimental flow study revealed that CSF velocity is nonlinearly related to inflow effect-mediated signal increase and well estimated using an extension of a previous nonlinear framework. Using this relationship, we recovered velocity from in vivo fMRI signal, demonstrating the potential of our approach for estimating CSF flow velocity in the human brain. This novel method could serve as an alternative approach to quantifying slow flow velocities in real time, such as CSF flow in the ventricular system, thereby providing valuable insights into the glymphatic system’s function and its implications for neurological disorders.

Abstract In vivo estimation of cerebrospinal fluid (CSF) velocity is crucial for understanding the glymphatic system and its potential role in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Current cardiac or respiratory‐gated approaches, such as 4D flow magnetic resonance imaging (MRI), cannot capture CSF movement in real time because of limited temporal resolution and, in addition, deteriorate in accuracy at low fluid velocities. Other techniques like real‐time phase‐contrast‐MRI or time‐spatial labeling inversion pulse are not limited by temporal averaging but have limited availability, even in research settings. This study aims to quantify the inflow effect of dynamic CSF motion on functional MRI (fMRI) for in vivo, real‐time measurement of CSF flow velocity. We considered linear and nonlinear models of velocity waveforms and empirically fit them to fMRI data from a controlled flow experiment. To assess the utility of this methodology in human data, CSF flow velocities were computed from fMRI data acquired in eight healthy volunteers. Breath‐holding regimens were used to amplify CSF flow oscillations. Our experimental flow study revealed that CSF velocity is nonlinearly related to inflow effect‐mediated signal increase and well estimated using an extension of a previous nonlinear framework. Using this relationship, we recovered velocity from in vivo fMRI signal, demonstrating the potential of our approach for estimating CSF flow velocity in the human brain. This novel method could serve as an alternative approach to quantifying slow flow velocities in real time, such as CSF flow in the ventricular system, thereby providing valuable insights into the glymphatic system's function and its implications for neurological disorders.

Abstract In resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) functional connectivity (FC) mapping, temporal correlation are widely assumed to reflect synchronized neural-related activaty. Although a large number of studies have demonstrated the potential vascular effects on FC, little research has been conducted on FC resulting from macrovascular signal fluctuations. Previously, Tong et al. found (Tong et al., 2019b) a robust anti-correlation between the fMRI signals in the internal carotid artery and the internal jugular vein (and the sagittal sinus). The present study extends the previous study to include all detectable major veins and arteries in the brain in a systematic analysis of the macrovascular contribution to the functional connectivity of the whole-GM. This study demonstrates that: 1) The macrovasculature consistently exhibited strong correlational connectivity among itself, with the sign of the correlations varying between arterial and venous connectivity; 2) GM connectivity was found to have a strong macrovascular contribution, stronger from veins than arteries; 3) functional connectivity originating from the macrovasculature displayed disproportionately high spatial variability compared to across all GM voxels; 4) macrovascular contributions to connectivity were still evident well beyond the confines of the macrovascular space. These findings highlight the extensive contribution to rs-fMRI BOLD and FC predominantly by large veins, but also by large arteries. These findings pave the way for future studies aimed at more comprehensively modeling and thereby removing these macrovascular contributions.

Abstract Low-frequency changes in cerebral hemodynamics have recently been shown to drive cerebrospinal fluid (CSF) movement in the human brain during non-rapid eye movement (NREM) sleep and resting state wakefulness. However, whether the coupling strength between these neurofluids varies between wake and sleep states is not known. In addition, the principal origin (i.e., neuronal vs. systemic) of these slow cerebral hemodynamic oscillations in either state also remains unexplored. To investigate this, a wake/sleep study was conducted on eight young, healthy volunteers, concurrently acquiring neurofluid dynamics using functional Magnetic Resonance Imaging, neural activity using Electroencephalography, and non-neuronal systemic physiology with peripheral functional Near-Infrared Spectroscopy. Our results reveal that low-frequency cerebral hemodynamics and CSF movements are strongly coupled regardless of whether participants were awake or in light NREM sleep. Furthermore, it was also found that, while autonomic neural contributions are present only during light NREM sleep, non-neuronal systemic physiology influences neurofluid low-frquency oscillations in a significant way across both wake and sleep states. These results further our understanding regarding the low-frequency hemodynamic drivers of CSF movement in the human brain and could help inform the development of therapies for enhancing CSF circulation.

Abstract With growing evidence signifying the impact of cerebrospinal fluid (CSF) flow in facilitating waste clearance from the brain and potential pathophysiological links to neurodegenerative disorders, it is of vital importance to develop effective methods to modulate CSF flow in the brain. Here, we attempt this by means of simple commonly used respiratory challenges—paced breathing and breath holding. Functional Magnetic Resonance Imaging scans of the brain and neck respectively were used to record the craniad and caudad CSF movements at the fourth ventricle from eight healthy volunteers during paced breathing and breath holding. Further, we utilized a novel approach for the first time to combine these separately acquired unidirectional CSF movement signals to compare the CSF flow in both directions (in the fourth ventricle) with the respiratory stimuli as a physiological control. Our results demonstrate that these respiratory challenges enhance the magnitude as well as control the direction of CSF movement in the fourth ventricle. They also reveal the capability of blood CO2 concentration changes (induced by respiratory challenges) in the low-frequency range to bring about these CSF movement modulations. Finally, we also successfully report our novel approach where we use these breathing challenges as a unique control condition to detect the small net CSF flows from independently captured unidirectional signals.

Abstract Background White matter lesions, visible as white matter hyperintensities (WMH) on T2‐weighted MR images, have been associated with aging and with cognitive decline. Among WMHs, periventricular WMHs (adjacent to the ventricular system) have preferential associations with cognitive decline/impairment. Despite the prevalence and potential significance in cognitive declines, there is little to no in‐depth knowledge regarding the underlying causes of WMH, except that it is related to small vessel disease. We hypothesize that the development of periventricular WMH is caused by pulsatile stresses exerted on the lateral wall of the ventricles. Elevated stress in regions adjacent to the ventricular wall, coupled with the weakening of the ependymal layer, may trigger the early changes in white‐matter microstructure and surrounding small vessels, eventually causing WMH. Method We developed a method to predict stress distribution in the periventricular white matter using patient‐specific brain anatomy and ventricular movement, obtained through MR imaging techniques. Utilizing established tools for image‐based segmentation (ITK Snap), pre‐processing (3D Systems–Geomagic; Altair–Hypermesh), and finite element modeling (ANSYS Workbench), we tested this pipeline on a healthy volunteer. Patient‐specific ventricular wall movement was assessed over the cardiac cycle using fast EPI MRI and utilized as a boundary condition driving displacement on the ventricular walls in the computational model. Result As shown in Figure 1, the stress distribution around the lateral ventricles was calculated based on subject specific ventricular geometry. The stress distribution is not uniform, but changes with the curvature of the ventricular wall. Peak stress concentrations were detected around the anterior and posterior horns of the lateral ventricles, where WMHs are commonly found. Initial results provide support for our hypothesis of biomechanical contributions to lesion development. Conclusion We developed a computational modeling framework based on the ventricular anatomy obtained with structural MR images, and material properties from relevant literature and fast EPI MRI. The periventricular locations with high stresses were correlated with the common WMH topography. In the next step, we will apply the model to patient data to further determine the role of biomechanical factors in forming WMH.

We present a pipeline to quantify biomechanical environment of the brain using solely MRI-derived data in order to elucidate the role of biomechanical factors in neurodegenerative disorders. Neurological disorders, like Alzheimer's and Parkinson's diseases, are associated with physical changes, including the accumulation of amyloid-β and tau proteins, damage to the cerebral vasculature, hypertension, atrophy of the cortical gray matter, and lesions of the periventricular white matter. Alterations in the external mechanical environment of cells can trigger pathological processes, and it is known that AD causes reduced stiffness in the brain tissue during degeneration. However, there appears to be a significant lag time between microscale changes and macroscale obstruction of neurological function in the brain. Here, we present a pipeline to quantify the whole brain biomechanical environment to bridge the gap in understanding how underlying brain changes affect macroscale brain biomechanics. This pipeline enables image-based quantification of subject-specific displacement field of the whole brain to subject-specific strain, strain rate, and stress across 133 labeled functional brain regions. We have focused our development efforts on utilizing solely MRI-derived data to facilitate clinical applicability of our approach and have emphasized automation in all aspects of our methods to reduce operator dependance. Our pipeline has the potential to improve early detection of neurological disorders and facilitate the identification of disease before widespread, irreversible damage has occurred.