Antiretroviral therapy that reduces viral replication could limit the transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in serodiscordant couples.In nine countries, we enrolled 1763 couples in which one partner was HIV-1-positive and the other was HIV-1-negative; 54% of the subjects were from Africa, and 50% of infected partners were men. HIV-1-infected subjects with CD4 counts between 350 and 550 cells per cubic millimeter were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive antiretroviral therapy either immediately (early therapy) or after a decline in the CD4 count or the onset of HIV-1-related symptoms (delayed therapy). The primary prevention end point was linked HIV-1 transmission in HIV-1-negative partners. The primary clinical end point was the earliest occurrence of pulmonary tuberculosis, severe bacterial infection, a World Health Organization stage 4 event, or death.As of February 21, 2011, a total of 39 HIV-1 transmissions were observed (incidence rate, 1.2 per 100 person-years; 95% confidence interval [CI], 0.9 to 1.7); of these, 28 were virologically linked to the infected partner (incidence rate, 0.9 per 100 person-years, 95% CI, 0.6 to 1.3). Of the 28 linked transmissions, only 1 occurred in the early-therapy group (hazard ratio, 0.04; 95% CI, 0.01 to 0.27; P<0.001). Subjects receiving early therapy had fewer treatment end points (hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.40 to 0.88; P=0.01).The early initiation of antiretroviral therapy reduced rates of sexual transmission of HIV-1 and clinical events, indicating both personal and public health benefits from such therapy. (Funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases and others; HPTN 052 ClinicalTrials.gov number, NCT00074581.).

The efficacy and safety of adding a protease inhibitor to two nucleoside analogues to treat human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection are not clear. We compared treatment with the protease inhibitor indinavir in addition to zidovudine and lamivudine with treatment with the two nucleosides alone in HIV-infected adults previously treated with zidovudine.

Context

New trial data and drug regimens that have become available in the last 2 years warrant an update to guidelines for antiretroviral therapy (ART) in human immunodeficiency virus (HIV)–infected adults in resource-rich settings.

Objective

To provide current recommendations for the treatment of adult HIV infection with ART and use of laboratory-monitoring tools. Guidelines include when to start therapy and with what drugs, monitoring for response and toxic effects, special considerations in therapy, and managing antiretroviral failure.

Data Sources, Study Selection, and Data Extraction

Data that had been published or presented in abstract form at scientific conferences in the past 2 years were systematically searched and reviewed by an International Antiviral Society–USA panel. The panel reviewed available evidence and formed recommendations by full panel consensus.

Data Synthesis

Treatment is recommended for all adults with HIV infection; the strength of the recommendation and the quality of the evidence increase with decreasing CD4 cell count and the presence of certain concurrent conditions. Recommended initial regimens include 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine) plus a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (efavirenz), a ritonavir-boosted protease inhibitor (atazanavir or darunavir), or an integrase strand transfer inhibitor (raltegravir). Alternatives in each class are recommended for patients with or at risk of certain concurrent conditions. CD4 cell count and HIV-1 RNA level should be monitored, as should engagement in care, ART adherence, HIV drug resistance, and quality-of-care indicators. Reasons for regimen switching include virologic, immunologic, or clinical failure and drug toxicity or intolerance. Confirmed treatment failure should be addressed promptly and multiple factors considered.

Conclusion

New recommendations for HIV patient care include offering ART to all patients regardless of CD4 cell count, changes in therapeutic options, and modifications in the timing and choice of ART in the setting of opportunistic illnesses such as cryptococcal disease and tuberculosis.

The new protease inhibitors are potent inhibitors of the human immunodeficiency virus (HIV), and in combination with other antiretroviral drugs they may be able to cause profound and sustained suppression of HIV replication.In this double-blind study, 97 HIV-infected patients who had received zidovudine treatment for at least 6 months and had 50 to 400 CD4 cells per cubic millimeter and at least 20,000 copies of HIV RNA per milliliter were randomly assigned to one of three treatments for up to 52 weeks: 800 mg of indinavir every eight hours; 200 mg of zidovudine every eight hours combined with 150 mg of lamivudine twice daily; or all three drugs. The patients were followed to monitor the occurrence of adverse events and changes in viral load and CD4 cell counts.The decrease in HIV RNA over the first 24 weeks was greater in the three-drug group than in the other groups (P<0.001 for each comparison). RNA levels decreased to less than 500 copies per milliliter at week 24 in 28 of 31 patients in the three-drug group (90 percent), 12 of 28 patients in the indinavir group (43 percent), and none of 30 patients in the zidovudine-lamivudine group. The increase in CD4 cell counts over the first 24 weeks was greater in the two groups receiving indinavir than in the zidovudine-lamivudine group (P< or =0.01 for each comparison). The changes in the viral load and the CD4 cell count persisted for up to 52 weeks. All the regimens were generally well tolerated.In most HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy, the combination of indinavir, zidovudine, and lamivudine reduces levels of HIV RNA to less than 500 copies per milliliter for as long as one year.

An interim analysis of data from the HIV Prevention Trials Network (HPTN) 052 trial showed that antiretroviral therapy (ART) prevented more than 96% of genetically linked infections caused by human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in serodiscordant couples. ART was then offered to all patients with HIV-1 infection (index participants). The study included more than 5 years of follow-up to assess the durability of such therapy for the prevention of HIV-1 transmission.

The optimal time for the initiation of antiretroviral therapy for asymptomatic patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection is uncertain.

The latent HIV-1 reservoir represents a major barrier to curing patients with HIV-1 infection, and now in vivo evidence is presented that vorinostat can disrupt proviral latency of HIV-1. A major barrier to achieving a cure in patients infected with HIV-1 is the ability of the HIV genome to integrate into the DNA of resting CD4+ T cells and adopt a state of latency, evading both immune detection and pharmaceutical attack. It was shown previously that induction of virus gene expression in latently HIV-1-infected cells can be achieved in vitro with histone deacetylase inhibitors such as vorinostat, a drug used to treat cutaneous lymphoma. In this study, the authors report the first in vivo evidence that vorinostat can disrupt proviral latency of HIV-1. Vorinostat has some toxic effects that would need to be considered when assessing the risks and benefits of attempts to eradicate HIV infection using this or similar drugs. Despite antiretroviral therapy, proviral latency of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) remains a principal obstacle to curing the infection1. Inducing the expression of latent genomes within resting CD4+ T cells is the primary strategy to clear this reservoir2,3. Although histone deacetylase inhibitors such as suberoylanilide hydroxamic acid (also known as vorinostat, VOR) can disrupt HIV-1 latency in vitro4,5,6, the utility of this approach has never been directly proven in a translational clinical study of HIV-infected patients. Here we isolated the circulating resting CD4+ T cells of patients in whom viraemia was fully suppressed by antiretroviral therapy, and directly studied the effect of VOR on this latent reservoir. In each of eight patients, a single dose of VOR increased both biomarkers of cellular acetylation, and simultaneously induced an increase in HIV RNA expression in resting CD4+ cells (mean increase, 4.8-fold). This demonstrates that a molecular mechanism known to enforce HIV latency can be therapeutically targeted in humans, provides proof-of-concept for histone deacetylase inhibitors as a therapeutic class, and defines a precise approach to test novel strategies to attack and eradicate latent HIV infection directly.

Context

The availability of new antiretroviral drugs and formulations, including drugs in new classes, and recent data on treatment choices for antiretroviral-naive and -experienced patients warrant an update of the International AIDS Society–USA guidelines for the use of antiretroviral therapy in adult human immunodeficiency virus (HIV) infection.

Objectives

To summarize new data in the field and to provide current recommendations for the antiretroviral management and laboratory monitoring of HIV infection. This report provides guidelines in key areas of antiretroviral management: when to initiate therapy, choice of initial regimens, patient monitoring, when to change therapy, and how best to approach treatment options, including optimal use of recently approved drugs (maraviroc, raltegravir, and etravirine) in treatment-experienced patients.

Data Sources and Study Selection

A 14-member panel with expertise in HIV research and clinical care was appointed. Data published or presented at selected scientific conferences since the last panel report (August 2006) through June 2008 were identified.

Data Extraction and Synthesis

Data that changed the previous guidelines were reviewed by the panel (according to section). Guidelines were drafted by section writing committees and were then reviewed and edited by the entire panel. Recommendations were made by panel consensus.

Conclusions

New data and considerations support initiating therapy before CD4 cell count declines to less than 350/μL. In patients with 350 CD4 cells/μL or more, the decision to begin therapy should be individualized based on the presence of comorbidities, risk factors for progression to AIDS and non-AIDS diseases, and patient readiness for treatment. In addition to the prior recommendation that a high plasma viral load (eg, >100 000 copies/mL) and rapidly declining CD4 cell count (>100/μL per year) should prompt treatment initiation, active hepatitis B or C virus coinfection, cardiovascular disease risk, and HIV-associated nephropathy increasingly prompt earlier therapy. The initial regimen must be individualized, particularly in the presence of comorbid conditions, but usually will include efavirenz or a ritonavir-boosted protease inhibitor plus 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine). Treatment failure should be identified and managed promptly, with the goal of therapy, even in heavily pretreated patients, being an HIV-1 RNA level below assay detection limits.

The T-20 vs. Optimized Regimen Only Study 1 (TORO 1) was a randomized, open-label, phase 3 study of enfuvirtide (T-20), a human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) fusion inhibitor.

Background Transmission of HIV-1 is predominantly by heterosexual contact in sub-Saharan Africa, where sexually transmitted diseases (STDs) are also common. Epidemiological studies suggest that STDs facilitate transmission of HIV-1, but the biological mechanism remains unclear. We investigated the hypothesis that STDs increase the likelihood of transmission of HIV-1 through increased concentration of the virus in semen. Methods HIV-1 RNA concentrations were measured in seminal and blood plasma from 135 HIV-1-seropositive men in Malawi; 86 had urethritis and 49 controls did not have urethritis. Men with urethritis received antibiotic treatment according to the guidelines of the Malawian STD Advisory Committee. Samples were analysed at baseline and at week 1 and week 2 after antibiotic therapy in urethritis patients, and at baseline and week 2 in the control group. Findings HIV-1-seropositive men with urethritis had HIV-1 RNA concentrations in seminal plasma eight times higher than those in seropositive men without urethritis (12·4 vs 1·51×104 copies/mL, p=0·035), despite similar CD4 counts and concentrations of blood plasma viral RNA. Gonorrhoea was associated with the greatest concentration of HIV-1 in semen (15·8×104 copies/mL). After the urethritis patients received antimicrobial therapy directed against STDs, the concentration of HIV-1 RNA in semen decreased significantly (from 12·4×104 copies/mL to 8·91×104 copies/mL at 1 week [p=0·03] and 4·12×104 copies/mL at 2 weeks [p=0·0001]). Blood plasma viral RNA concentrations did not change. There was no significant change in seminal plasma HIV-1 RNA concentrations during the 2-week period in the control group (p=0·421). Interpretation These results suggest that urethritis increases the infectiousness of men with HIV-1 infection. HIV-1-control programmes, which include detection and treatment of STDs in patients already infected with HIV-1, may help to curb the epidemic. Targeting of gonococcal urethritis may be a particularly effective strategy.