EM
Emily Maguire
Author with expertise in Role of Microglia in Neurological Disorders
Achievements
This user has not unlocked any achievements yet.
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(33% Open Access)
Cited by:
3
h-index:
9
/
i10-index:
8
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
13

The Alzheimer’s disease protective P522R variant ofPLCG2, consistently enhances stimulus-dependent PLCγ2 activation, depleting substrate and altering cell function

Emily Maguire et al.Apr 28, 2020
Abstract Recent genome-wide association studies of Alzheimer’s disease (AD) have identified variants implicating immune pathways in disease development. A rare coding variant of PLCG2 , which encodes PLCγ2, shows a significant protective effect for AD (rs72824905, P522R, P =5.38×10 −10 , Odds Ratio = 0.68). Molecular dynamic modelling of the PLCγ2-R522 variant, situated within the auto-inhibitory domain of PLCγ2, suggests a structural change to the protein. Through CRISPR-engineering we have generated novel PLCG2 -R522 harbouring human induced pluripotent cell lines (hiPSC) and a mouse knockin model, neither of which exhibits alterations in endogenous PLCG2 expression. Mouse microglia and macrophages and hiPSC-derived microglia-like cells with the R522 mutation, all demonstrate a consistent non-redundant hyperfunctionality in the context of normal expression of other PLC isoforms. This signalling alteration manifests as enhanced cellular Ca 2+ store release (∼20-40% increase) in response to physiologically-relevant stimuli (e.g. Fc receptor ligation and Aβ oligomers). This hyperfunctionality resulted in increased PIP 2 depletion in the cells with the PLCγ2-R522 variant after exposure to stimuli and reduced basal detection of PIP 2 levels in vivo . These PLCγ2-R522 associated abnormalities resulted in impairments to phagocytosis (fungal and bacterial particles) and enhanced endocytosis (Aβ oligomers and dextran). PLCγ2 sits downstream of disease relevant pathways, such as TREM2 and CSF1R and alterations in its activity, direct impacts cell function, which in the context of the inherent drugability of enzymes such as PLCγ2, raise the prospect of manipulation of PLCγ2 as a therapeutic target in Alzheimer’s Disease.
13
Citation3
0
Save
0

Effects Of Curcumin Nanoformulations On Cellular Function In Niemann-Pick Disease Type C Astrocytes

Emily Maguire et al.May 9, 2017
Niemann-Pick disease type C1 (NPC disease) is a neurodegenerative multi-lipid lysosomal storage disease caused by mutations in the NPC1 gene presenting with reduced lysosomal Ca2+ signalling and inhibited late endosome-lysosome transport. Elevating cytosolic Ca2+ levels in NPC cells has been shown to reduce lysosomal lipid storage. Treating Npc1-/- mice with the Ca2+ modulator curcumin led to reduced lipid storage, improved life expectancy and function. These studies led to reported utilisation of curcumin supplements by NPC disease families despite there being no clinical evidence of benefit and a report indicating no benefit of nanoformulated curcumin in Npc1-/- mice. The aim of this study was to determine whether various commercially available curcumin nanoformulations were capable of reproducing the findings obtained with unformulated pharmaceutical grade curcumin. We compared seven curcumin nanoformulations in Npc1-/- mouse astrocytes. All the nanoformulations elevate cytosolic Ca2+ levels but only two lowered lysosomal lipid storage. Importantly, some caused elevations in NPC lysosomal storage and/or decreased cellular viability. Although this is an in vitro study, our findings suggest that care should be taken when contemplating the use of curcumin supplements for NPC disease.