Abstract The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA . Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition.

Altered immune signatures are emerging as a central theme in neurodegenerative disease, yet little is known about immune responses in early-onset Alzheimer's disease (EOAD).

ABSTRACT Polygenic inheritance plays a central role in Parkinson disease (PD). A priority in elucidating PD etiology lies in defining the biological basis of genetic risk. Unraveling how risk leads to disruption will yield disease-modifying therapeutic targets that may be effective. Here, we utilized a high-throughput and hypothesis-free approach to determine biological pathways underlying PD using the largest currently available cohorts of genetic data and gene expression data from International Parkinson’s Disease Genetics Consortium (IPDGC) and the Accelerating Medicines Partnership - Parkinson’s disease initiative (AMP-PD), among other sources. We placed these insights into a cellular context. We applied large-scale pathway-specific polygenic risk score (PRS) analyses to assess the role of common variation on PD risk in a cohort of 457,110 individuals by focusing on a compilation of 2,199 publicly annotated gene sets representative of curated pathways, of which we nominate 46 pathways associated with PD risk. We assessed the impact of rare variation on PD risk in an independent cohort of whole-genome sequencing data, including 4,331 individuals. We explored enrichment linked to expression cell specificity patterns using single-cell gene expression data and demonstrated a significant risk pattern for adult dopaminergic neurons, serotonergic neurons, and radial glia. Subsequently, we created a novel way of building de novo pathways by constructing a network expression community map using transcriptomic data derived from the blood of 1,612 PD patients, which revealed 54 connecting networks associated with PD. Our analyses highlight several promising pathways and genes for functional prioritization and provide a cellular context in which such work should be done.

Importance: Altered immune signatures are emerging as a central theme in neurodegenerative disease, yet little is known about immune responses in early-onset Alzheimer9s disease (EOAD). Objective: To determine whether an EOAD-specific immune signal can be detected in blood. Design: We examined single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) data from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and droplet digital (dd)PCR data from CD4 T cells from participants with EOAD and clinically normal controls. Setting: University of California, San Francisco Memory and Aging Center. Participants: Samples were collected for the study from 2017 to 2021. Participants with EOAD were diagnosed with AD prior to age 65. Data were last analyzed September 2023. Main Outcomes and Measures: The primary analysis (scRNA-seq) examined whether EOAD was associated with altered frequency of any PBMC subsets. Secondary analysis (ddPCR) measured marker gene expression in CD4 T cells. Results: Over 182,000 individual PBMC transcriptomes were analyzed by scRNA-seq from 16 individuals (mean [SD] age at sample collection, 52.2 [9.6] years; 8 [50.0%] were female; 8 [50.0%] had clinical diagnosis of AD). The relative abundance of PBMC subsets was tested for association with EOAD while controlling for age and sex. Of 19 PBMC clusters, one cluster, representing interferon signaling-associated gene (ISAG)-hi T cells, was significantly expanded in EOAD (P = 0.005). A validation cohort consisting of 19 individuals (mean [SD] age at sample collection, 57.7 [4.1] years; 13 [68.4%] were female; 9 [47.4%] had clinical diagnosis of AD) was used for CD4 T cell isolation and ddPCR analysis. Expression of MX1 and IFI6, marker genes for ISAG-hi T cells, was significantly elevated in participants with EOAD (P = 0.002 and P = 0.04, respectively). Secondary analyses of independent scRNA-seq datasets from later-onset AD and familial tauopathy indicated that ISAG-hi T cells are detected but not elevated in these related diseases. Conclusions and Relevance: ISAG-hi T cells, which appear primed for antiviral activity, are significantly and specifically expanded in EOAD. Additional research into the role of this rare cell type in neurodegeneration is warranted.

Abstract Background Open science and collaboration are necessary to facilitate the advancement of Parkinson’s disease (PD) research. Hackathons are collaborative events that bring together people with different skill sets and backgrounds to generate resources and creative solutions to problems. These events can be used as training and networking opportunities. Objective To coordinate a virtual hackathon to develop novel PD research tools. Methods 49 early career scientists from 12 countries collaborated in a virtual 3-day hackathon event in May 2021, during which they built tools and pipelines with a focus on PD. Resources were created with the goal of helping scientists accelerate their own research by having access to the necessary code and tools. Results Each team was allocated one of nine different projects, each with a different goal. These included developing post-genome-wide association studies (GWAS) analysis pipelines, downstream analysis of genetic variation pipelines, and various visualization tools. Conclusion Hackathons are a valuable approach to inspire creative thinking, supplement training in data science, and foster collaborative scientific relationships, which are foundational practices for early career researchers. The resources generated can be used to accelerate research on the genetics of PD.

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease with an often complex genetic component identifiable by genome-wide association studies (GWAS). The most recent large scale PD GWASes have identified more than 90 independent risk variants for PD risk and progression across 80 loci. One major challenge in current genomics is identifying the causal gene(s) and variant(s) from each GWAS locus. Here we present a GWAS locus browser application that combines data from multiple databases to aid in the prioritization of genes associated with PD GWAS loci. We included 92 independent genome-wide significant signals from multiple recent PD GWAS studies including the PD risk GWAS, age-at-onset GWAS and progression GWAS. We gathered data for all 2336 genes within 1Mb up and downstream of each variant to allow users to assess which gene(s) are most associated with the variant of interest based on a set of self-ranked criteria. Our aim is that the information contained in this browser (https://pdgenetics.shinyapps.io/GWASBrowser/) will assist the PD research community with the prioritization of genes for follow-up functional studies and as potential therapeutic targets.

Abstract Background Emerging evidence from mouse models is beginning to elucidate the brain’s immune response to tau pathology, but little is known about the nature of this response in humans. In addition, it remains unclear to what extent tau pathology and the local inflammatory response within the brain influence the broader immune system. Methods To address these questions, we performed single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from carriers of pathogenic variants in MAPT , the gene encoding tau. Results Analysis of ∼181,000 individual PBMC transcriptomes from MAPT pathogenic variant carriers ( n = 8) and healthy non-carrier controls ( n = 8) demonstrated striking differential expression in monocytes and natural killer (NK) cells. We observed a marked reduction in the expression of CX3CR1 – the gene encoding the fractalkine receptor that is known to modulate tau pathology in mouse models – in monocytes and NK cells. We also observed a significant reduction in the abundance of nonclassical monocytes and dysregulated expression of nonclassical monocyte marker genes, including FCGR3A . Finally, we identified reductions in TMEM176A and TMEM176B , genes thought to be involved in the inflammatory response in human microglia. We confirmed differential expression of select biologically relevant genes dysregulated in our scRNA-seq data using droplet digital PCR as an orthogonal technique for quantitative validation. Conclusions Our results suggest that human peripheral immune cell expression and abundance are modulated by tau-associated pathophysiologic changes. CX3CR1 and nonclassical monocytes in particular will be a focus of future work exploring the role of these peripheral signals in additional tau-associated neurodegenerative diseases.