A control law for teleoperators is presented which overcomes the instability caused by time delay. By using passivity and scattering theory, a criterion is developed which shows why existing bilateral control systems are unstable for certain environments, and why the proposed bilateral control law is stable for any environment and any time delay. The control law has been implemented on a single-axis force-reflecting hand controller, and preliminary results are shown. To keep the presentation clear, a single-degree-of-freedom (DOF) linear time-invariant (LTI) teleoperator system is discussed. Nevertheless, results can be extended, without loss of generality, to an n-DOF nonlinear teleoperation system.< >

The inclusion of force information in the control of robots increases their adaptability to uncertain environments, such as are found in deburring, grinding, and assembly tasks. The authors present a foundation for force control strategies, in view of the fact that the type of control strategy that is employed depends fundamentally on the characteristics of the environment. A general control approach is introduced, called hybrid impedance control which in its simplest forms reduces the operational space control of O. Khatib and J. Burdick (1986), or to N. Hogan's (1985) impedance control. The control law is formulated in a general enough fashion, however, to allow for higher order controllers.< >

Spatial navigation and orientation are emerging as promising markers for altered cognition in prodromal Alzheimer's disease, and even in cognitively normal individuals at risk for Alzheimer's disease. The different APOE gene alleles confer various degrees of risk. The APOE2 allele is considered protective, APOE3 is seen as control, while APOE4 carriage is the major known genetic risk for Alzheimer's disease. We have used mouse models carrying the three humanized APOE alleles and tested them in a spatial memory task in the Morris water maze. We introduce a new metric, the absolute winding number, to characterize the spatial search strategy, through the shape of the swim path. We show that this metric is robust to noise, and works for small group samples. Moreover, the absolute winding number better differentiated APOE3 carriers, through their straighter swim paths relative to both APOE2 and APOE4 genotypes. Finally, this novel metric was sensitive to sex differences, supporting increased vulnerability in females. We hypothesized differences in spatial memory and navigation strategies are linked to differences in brain networks, and showed that different genotypes have different reliance on the hippocampal and caudate putamen circuits, pointing to a role for white matter connections. Moreover, differences were most pronounced in females. This departure from a hippocampal centric to a brain network approach may open avenues for identifying regions linked to increased risk for Alzheimer's disease, before overt disease manifestation. Further exploration of novel biomarkers based on spatial navigation strategies may enlarge the windows of opportunity for interventions. The proposed framework will be significant in dissecting vulnerable circuits associated with cognitive changes in prodromal Alzheimer's disease.

Abstract Brain connectomes provide untapped potential for identifying individuals at risk for Alzheimer’s disease (AD), and can help provide novel targets based on selective circuit vulnerability. Age, APOE4 genotype, and female sex are thought to contribute to the selective vulnerability of brain networks in Alzheimer’s disease, in a manner that differentiates pathological versus normal aging. These brain networks may predict pathology otherwise hard to detect, decades before overt disease manifestation and cognitive decline. Uncovering network based biomarkers at prodromal, asymptomatic stages may offer new windows of opportunity for interventions, either therapeutic or preventive. We used a sample of 72 people across the age span to model the relationship between Alzheimer’s disease risk and vulnerable brain networks. Sparse Canonical Correlation analysis (SCCA) revealed relationships between brain subgraphs and AD risk, with bootstrap based confidence intervals. When constructing a composite AD risk factor based on sex, age, genotype, the highest weight was associated with genotype. Next, we mapped networks associated with auditory, visual, and olfactory memory, and identified networks extending beyond the main nodes known to be involved in these functions. The inclusion of cognitive metrics in a composite risk factor pointed to vulnerable networks, and associated with the specific memory tests. These regions with the highest cumulative degree of connectivity in our studies were the pericalcarine, insula, banks of the superior sulcus and cerebellum. To help scale up our approach, we extended Tensor Network Principal Component Analysis (TNPCA) to evaluate AD risk related subgraphs, introducing CCA components and sparsity. When constructing a composite AD risk factor based on sex, age, and genotype, and family risk factor the most significant risk was associated with age. Our sparse regression based predictive models revealed vulnerable networks associated with known risk factors. The prediction error was 17% for genotype, 24% for family risk factor, and 5 years for age. Age prediction in groups including MCI and AD subjects involved several regions that were not prominent for age prediction otherwise. These regions included the middle and transverse temporal, paracentral and superior banks of temporal sulcus, as well as the amygdala and parahippocampal gyrus. The joint estimation of AD risk and connectome based mappings involved the cuneus, temporal, and cingulate cortices known to be associated with AD, and add new candidates, such as the cerebellum, whose role in AD is to be understood. Our predictive modeling approaches for AD risk factors represent a stepping stone towards single subject prediction, based on distances from normative graphs.

The exact mechanisms through which the APOE gene influences Alzheimers disease risk (AD) are under intense investigation. Yet, much remains unknown about how APOE alleles interact with age, sex, and diet to confer vulnerability to select brain networks. To address this question, we used mouse models that carry the three major human APOE alleles, and have a mouse like, or humanized innate immune system. This was realized through the replacement of the mouse with the human inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene, leading to a lower immune response. Our study combines advanced, accelerated diffusion imaging methods with novel statistical analyses to reveal global and local brain graph differences, associated with each of the following risk factors for abnormal aging and AD: age, APOE genotype, sex, diet, innate immune response. We used a sparse logistic regression model (GraphClass) with complimentary pairs stability selection to identify small and robust subnetworks predictive of individual risk factors. The comparison of APOE3 versus APOE4 carriage identified 773 edges, with no more than 40 false selections; age resulted in 300 high selection probability edges with <5 false selections, sex resulted in 540 high selection probability edges with <7 false selections; diet in 1626 high selection probability edges with <31 false selections; and humanizing NOS in 411 edges with <9 false selections. Our results revealed widespread network differences due to age and diet, including the temporal association cortex, and also regions involved in response to threatening stimuli, such as the amygdala and periaqueductal gray. Sex associated differences affected regions such as the thalamus, insula and hypothalamus, but also fimbria and septum, involved in memory processes. APOE genotype was associated with differences in the connectivity of memory related areas, and also in sensory and motor areas; while diet and innate immunity (HN) were associated with differences in insula and hypothalamus connectivity. We pooled these models to identify common networks across multiple traits, giving insight into shared vulnerability amongst the risk factors. We identified 63 edges out of the total 54,946 edges (0.11% of the connectome) as common to all risk factors tested. Our results revealed common subnetworks vulnerable to several risk factors for AD, in an approach that can provide new biomarkers, and targets for therapies.

Abstract The role of seaweeds in the blue bioeconomy has stimulated research efforts around the world but proper species identification and biodiversity assessments, remain a challenge. The South African coast hosts the confluence of the Indian Ocean and Atlantic Ocean, creating a dynamic evolutionary environment that has over time yielded a rich diversity of seaweeds with the highest seaweed diversity occurring along the Agulhas Marine Province. Although South Africa harbours one of the richer seaweed floras in the world, only 24% of the known species are represented by DNA barcodes. We therefore initiated the construction of a taxonomically guided DNA reference library for seaweeds in South Africa with the aim of continuously adding to it in the future. To do this, a seaweed biodiversity survey of the Rhodophyta occurring along a temperate-tropical biogeographic transition zone situated within the Agulhas Marine Province (AMP) in South Africa was carried out. Seaweeds were identified in the field using available field or taxonomic guides and herbarium vouchers were prepared. Subsamples were preserved for DNA analyses and three DNA barcodes (LSU D2-D3; rbc L-3P; COI 5P) were amplified. Sequences were verified on BLAST and preliminary phylogenetic analyses or comparison with the literature were carried out where necessary. A total of 220 barcodes was generated for 88 species and one species variety, including 17 species from or near their type localities and eight generitypes. Novel barcodes were generated for 73 species, nearly half of which were species endemic to Southern Africa. In addition, 21 taxa representing new, potentially new, or reinstated species and at least two new genera were identified as well as one new distribution recorded, all of which require further study. This study significantly adds to the foundational biodiversity knowledge of the South African seaweed flora and highlights new avenues for further research.

Abstract Age-related macular degeneration (AMD) is a prevalent disease impeding vision. More recently, AMD has also been linked to cognitive impairment, such as deficits in language and memory skills. In order to better understand the extent of AMD-related changes in the whole brain structure and connectivity, we have conducted an MRI diffusion acquisition study on 40 participants (20 diagnosed with AMD and 20 controls). These acquisitions were then performed again in a follow up two years later. We developed novel analysis methods for diffusion based tractography and connectomes to better determine which, if any, brain region connections saw the greatest changes between the AMD and the age-matched control groups. Using voxel-based analysis, we identified atrophy in AMD participants in the cuneate gyrus, which has been associated with vision, and the left superior temporal gyrus, which has been associated with language, while later acquisitions compounded this with a deficiency in the bilateral cingulate gyrus, itself linked to higher cognition and memory. These regional atrophy findings support that people with AMD experience widespread neuronal degradation that is not limited to retinal neurons. Regions that saw drastically lowered fractional anisotropy among AMD vs. control included the visual cortex, such as the bilateral occipital lobe and the frontoparietal cortex. Tensor Network Principal Component Analysis (TN-PCA) isolated lingual and temporal connections as important differentiators of AMD connectomes compared to controls, thus supporting our morphometric and texture findings in regions related to vision, but also connectopathies of language and memory brain regions. Bundle based analyses in baseline data revealed that the lingual gyrus had greater spread of tracts overall in the AMD participants, which may be explained by prior reorganization in this area, demonstrating a connection between retinal health and lingual structure. Moreover, we noted group differences in the interhemispheric temporal connections, and lingual cerebellar connections, supporting extensive downstream effects of vision loss. Our bundle-based analyses expand the toolset available for neuroimaging-based phenotyping, and reveal widespread changes in AMD participants beyond brain regions and tractography networks directly involved in vision processing, including those involved in language and memory.

Abstract Understanding the interplay between genotype, age, and sex has potential to reveal factors that determine the switch between successful and pathological aging. APOE allelic variation modulate brain vulnerability and cognitive resilience during aging and Alzheimer disease (AD). The APOE4 allele confers the most risk and has been extensively studied with respect to the control APOE3 allele. The APOE2 allele has been less studied, and the mechanisms by which it confers cognitive resilience and neuroprotection remain largely unknown. Using mouse models with targeted replacement of the murine APOE gene with the human major APOE2 alleles we sought to identify changes during a critical period of middle to old age transition, in a mouse model of resilience to AD. Age but not female sex was important in modulating learning and memory estimates based on Morris water maze metrics. A small but significant 3% global brain atrophy due to aging was reflected by regional atrophy in the cingulate cortex 24, fornix and hippocampal commissure (>9%). Females had larger regional volumes relative to males for the bed nucleus of stria terminalis, subbrachial nucleus, postsubiculum (~10%), and claustrum (>5%), while males had larger volumes for the orbitofrontal cortex, frontal association cortex, and the longitudinal fasciculus of pons (>9%). Age promoted atrophy in both white (anterior commissure, corpus callosum, etc.), and gray matter, in particular the olfactory cortex, frontal association area 3, thalamus, hippocampus and cerebellum. A negative age by sex interaction was noted for the olfactory areas, piriform cortex, amygdala, ventral hippocampus, entorhinal cortex, and cerebellum, suggesting faster decline in females. Fractional anisotropy indicated an advantage for younger females for the cingulate cortex, insula, dorsal thalamus, ventral hippocampus, amygdala, visual and entorhinal cortex, and cerebellum, but there was faster decline with age. Interestingly white matter tracts were largely spared in females during aging. We used vertex screening to find associations between connectome and traits such as age and sex, and sparse multiple canonical correlation analysis to integrate our analyses over connectomes, traits, and RNA-seq. Brain subgraphs favored in males included the secondary motor cortex and superior cerebellar peduncle, while those for females included hippocampus and primary somatosensory cortex. Age related connectivity loss affected the hippocampus and primary somatosensory cortex. We validated these subgraphs using neural networks, showing increased accuracy for sex prediction from 81.9% when using the whole connectome as a predictor, to 94.28% when using the subgraphs estimated through vertex screening. Transcriptomic analyses revealed the largest fold change (FC) for age related genes was for Cpt1c (log2FC = 7.1), involved in transport of long-chain fatty acids into mitochondria and neuronal oxidative metabolism. Arg1, a critical regulator of innate and adaptive immune responses (log2FC = 4.9) also showed age specific changes. Amongst the sex related genes, the largest FC were observed for Maoa (log2FC = 4.9) involved in the degradation of the neurotransmitters serotonin, epinephrine, norepinephrine, and dopamine, and implicated in response to stress. Four genes were common for age and sex related vulnerability: Myo1e (log2FC = −1.5), Creld2 (log2FC = 1.4), Ptprt (log2FC = 2.9), and Pex1 (log2FC = 3.6). We tested whether blood gene expression help track phenotype changes with age and sex. Genes with the highest weight after connectome filtering included Ankzfp1 with a role in maintaining mitochondrial integrity under stress, as well as Pex1, Cep250, Nat14, Arg1, and Rangrf. Connectome filtered genes pointed to pathways relate to stress response, transport, and metabolic processes. Our modeling approaches using sparse canonical correlation analysis help relate quantitative traits to vulnerable brain networks, and blood markers for biological processes. Our study shows the APOE2 impact on neurocognition, brain networks, and biological pathways during a critical middle to old age transition in an animal model of resilience. Identifying changes in vulnerable brain and gene networks and markers of resilience may help reveal targets for therapies that support successful aging.

Alzheimer9s disease (AD) remains one of the most extensively researched neurodegenerative disorders due to its widespread prevalence and complex risk factors. Age is a crucial risk factor for AD, which can be estimated by the disparity between physiological age and estimated brain age. To model AD risk more effectively, integrating biological, genetic, and cognitive markers is essential. Here, we utilized mouse models expressing the major APOE human alleles and human nitric oxide synthase 2 to replicate genetic risk for AD and a humanized innate immune response. We estimated brain age employing a multivariate dataset that includes brain connectomes, APOE genotype, subject traits such as age and sex, and behavioral data. Our methodology used Feature Attention Graph Neural Networks (FAGNN) for integrating different data types. Behavioral data were processed with a 2D Convolutional Neural Network (CNN), subject traits with a 1D CNN, brain connectomes through a Graph Neural Network using quadrant attention module. The model yielded a mean absolute error for age prediction of 31.85 days, with a root mean squared error of 41.84 days, outperforming other, reduced models. In addition, FAGNN identified key brain connections involved in the aging process. The highest weights were assigned to the connections between cingulum and corpus callosum, striatum, hippocampus, thalamus, hypothalamus, cerebellum, and piriform cortex. Our study demonstrates the feasibility of predicting brain age in models of aging and genetic risk for AD. To verify the validity of our findings, we compared Fractional Anisotropy (FA) along the tracts of regions with the highest connectivity, the Return-to-Origin Probability (RTOP), Return-to-Plane Probability (RTPP), and Return-to-Axis Probability (RTAP), which showed significant differences between young, middle-aged, and old age groups. Younger mice exhibited higher FA, RTOP, RTAP, and RTPP compared to older groups in the selected connections, suggesting that degradation of white matter tracts plays a critical role in aging and for FAGNN9s selections. Our analysis suggests a potential neuroprotective role of APOE2, relative to APOE3 and APOE4, where APOE2 appears to mitigate age-related changes. Our findings highlighted a complex interplay of genetics and brain aging in the context of AD risk modeling.

Alzheimer's disease currently has no cure and is usually detected too late for interventions to be effective. In this study we have focused on cognitively normal subjects to study the impact of risk factors on their long-range brain connections. To detect vulnerable connections, we devised a multiscale, hierarchical method for spatial clustering of the whole brain tractogram and examined the impact of age and APOE allelic variation on cognitive abilities and bundle properties including texture e.g., mean fractional anisotropy, variability, and geometric properties including streamline length, volume, and shape, as well as asymmetry. We found that the third level subdivision in the bundle hierarchy provided the most sensitive ability to detect age and genotype differences associated with risk factors. Our results indicate that frontal bundles were a major age predictor, while the occipital cortex and cerebellar connections were important risk predictors that were heavily genotype dependent, and showed accelerated decline in fractional anisotropy, shape similarity, and increased asymmetry. Cognitive metrics related to olfactory memory were mapped to bundles, providing possible early markers of neurodegeneration. In addition, physiological metrics such as diastolic blood pressure were associated with changes in white matter tracts. Our novel method for a data driven analysis of sensitive changes in tractography may differentiate populations at risk for AD and isolate specific vulnerable networks.