Neuronal oscillations of different frequencies can interact in several ways. There has been particular interest in the modulation of the amplitude of high-frequency oscillations by the phase of low-frequency oscillations, since recent evidence suggests a functional role for this type of cross-frequency coupling (CFC). Phase-amplitude coupling has been reported in continuous electrophysiological signals obtained from the brain at both local and macroscopic levels. In the present work, we present a new measure for assessing phase-amplitude CFC. This measure is defined as an adaptation of the Kullback–Leibler distance—a function that is used to infer the distance between two distributions—and calculates how much an empirical amplitude distribution-like function over phase bins deviates from the uniform distribution. We show that a CFC measure defined this way is well suited for assessing the intensity of phase-amplitude coupling. We also review seven other CFC measures; we show that, by some performance benchmarks, our measure is especially attractive for this task. We also discuss some technical aspects related to the measure, such as the length of the epochs used for these analyses and the utility of surrogate control analyses. Finally, we apply the measure and a related CFC tool to actual hippocampal recordings obtained from freely moving rats and show, for the first time, that the CA3 and CA1 regions present different CFC characteristics.

Phase-amplitude cross-frequency coupling (CFC) between theta (4–12 Hz) and gamma (30–100 Hz) oscillations occurs frequently in the hippocampus. However, it still remains unclear whether theta–gamma coupling has any functional significance. To address this issue, we studied CFC in local field potential oscillations recorded from the CA3 region of the dorsal hippocampus of rats as they learned to associate items with their spatial context. During the course of learning, the amplitude of the low gamma subband (30–60 Hz) became more strongly modulated by theta phase in CA3, and higher levels of theta–gamma modulation were maintained throughout overtraining sessions. Furthermore, the strength of theta–gamma coupling was directly correlated with the increase in performance accuracy during learning sessions. These findings suggest a role for hippocampal theta–gamma coupling in memory recall.

Oscillatory rhythms in different frequency ranges mark different behavioral states and are thought to provide distinct temporal windows that coherently bind cooperating neuronal assemblies. However, the rhythms in different bands can also interact with each other, suggesting the possibility of higher-order representations of brain states by such rhythmic activity. To explore this possibility, we analyzed local field potential oscillations recorded simultaneously from the striatum and the hippocampus. As rats performed a task requiring active navigation and decision making, the amplitudes of multiple high-frequency oscillations were dynamically modulated in task-dependent patterns by the phase of cooccurring theta-band oscillations both within and across these structures, particularly during decision-making behavioral epochs. Moreover, the modulation patterns uncovered distinctions among both high- and low-frequency subbands. Cross-frequency coupling of multiple neuronal rhythms could be a general mechanism used by the brain to perform network-level dynamical computations underlying voluntary behavior.

Hippocampal theta (5–10 Hz) and gamma (35–85 Hz) oscillations depend on an inhibitory network of GABAergic interneurons. However, the lack of methods for direct and cell-type-specific interference with inhibition has prevented better insights that help link synaptic and cellular properties with network function. Here, we generated genetically modified mice (PV-Δγ 2 ) in which synaptic inhibition was ablated in parvalbumin-positive (PV+) interneurons. Hippocampal local field potential and unit recordings in the CA1 area of freely behaving mice revealed that theta rhythm was strongly reduced in these mice. The characteristic coupling of theta and gamma oscillations was strongly altered in PV-Δγ 2 mice more than could be accounted for by the reduction in theta rhythm only. Surprisingly, gamma oscillations were not altered. These data indicate that synaptic inhibition onto PV+ interneurons is indispensable for theta- and its coupling to gamma oscillations but not for rhythmic gamma-activity in the hippocampus. Similar alterations in rhythmic activity were obtained in a computational hippocampal network model mimicking the genetic modification, suggesting that intrahippocampal networks might contribute to these effects.

Abstract Temporal coupling between theta and gamma oscillations is a hallmark activity pattern of several cortical networks and becomes especially prominent during REM sleep. In a parallel approach, nasal breathing has been recently shown to generate phase-entrained network oscillations which also modulate gamma. Both slow rhythms (theta and respiration-entrained oscillations) have been suggested to aid large-scale integration but they differ in frequency, display low coherence, and modulate different gamma sub-bands. Respiration and theta are therefore believed to be largely independent. In the present work, however, we report an unexpected but robust relation between theta-gamma coupling and respiration in mice. Interestingly, this relation takes place not through the phase of individual respiration cycles, but through respiration rate: the strength of theta-gamma coupling exhibits an inverted V-shaped dependence on breathing rate, leading to maximal coupling at breathing frequencies of 4-6 Hz. Noteworthy, when subdividing sleep epochs into phasic and tonic REM patterns, we find that breathing differentially relates to theta-gamma coupling in each state, providing new evidence for their physiological distinctiveness. Altogether, our results reveal that breathing correlates with brain activity not only through phase-entrainment but also through rate-dependent relations with theta-gamma coupling. Thus, the link between respiration and other patterns of cortical network activity is more complex than previously assumed.

Abstract Phase-amplitude coupling between theta and multiple gamma sub-bands hallmarks hippocampal activity and is believed to take part in information routing. More recently, theta and gamma oscillations were also reported to exhibit reliable phase-phase coupling, or n:m phase-locking. The existence of n:m phase-locking suggests an important mechanism of neuronal coding that has long received theoretical support. However, here we show that n:m phase-locking (1) is much lower than previously reported, (2) highly depends on epoch length, (3) does not statistically differ from chance (when employing proper surrogate methods), and that (4) filtered white noise has similar n:m scores as actual data. Moreover, (5) the diagonal stripes in theta-gamma phase-phase histograms of actual data can be explained by theta harmonics. These results point to lack of theta-gamma phase-phase coupling in the hippocampus, and suggest that studies investigating n:m phase-locking should rely on appropriate statistical controls, otherwise they could easily fall into analysis pitfalls.

Abstract Nasal breathing generates a rhythmic signal which entrains cortical network oscillations in widespread brain regions on a cycle-to-cycle time scale. It is unknown, however, how respiration and neuronal network activity interact on a larger time scale: are breathing frequency and typical neuronal oscillation patterns correlated? Is there any directionality or causal relationship? To address these questions, we recorded field potentials from the posterior parietal cortex of mice together with respiration during REM sleep. In this state, the parietal cortex exhibits prominent theta and gamma oscillations while behavioral activity is minimal, reducing confounding signals. We found that the instantaneous breathing rate strongly correlates with the instantaneous frequency and amplitude of both theta and gamma oscillations. Granger causality analysis revealed specific directionalities for different rhythms: changes in theta activity precede and cause changes in breathing rate, suggesting control of breathing frequency by the functional state of the brain. On the other hand, the instantaneous breathing rate Granger-causes changes in gamma oscillations, suggesting that gamma is influenced by a peripheral reafference signal. These findings show that breathing causally relates to different patterns of rhythmic brain activity, revealing new and complex interactions between elementary physiological functions and neuronal information processing. Significance Statement The study of the interactions between respiration and brain activity has been focused on phase-entrainment relations, in which cortical networks oscillate phase-locked to breathing cycles. Here we discovered new and much broader interactions which link respiration rate (frequency) to different patterns of oscillatory brain activity. Specifically, we show that the instantaneous breathing rate strongly correlates with the instantaneous frequency and amplitude of theta and gamma oscillations, two major network patterns associated with cognitive functions. Interestingly, causality analyses reveal that changes in breathing rate follow theta, suggesting a central drive, while in contrast, gamma activity follows changes in breathing rate, suggesting the role of a reafferent signal. Our results reveal new mechanisms by which nasal breathing patterns may influence brain functions.

Abstract Ibogaine is a psychedelic alkaloid that has attracted scientific interest because of its important antiaddictive properties evidenced in observational studies in humans, and in models for substance-use-disorders in rodents. Its subjective effect has been described as intense vivid dream-like experiences occurring while awake; hence, ibogaine is often referred to as an oneirogenic psychedelic. While this unique dream-like profile has been hypothesized to aid the antiaddictive effects in the past, the electrophysiological signatures of the ibogaine psychedelic state remain unknown. In our previous work, we showed in rats that ibogaine administration promotes a waking state with abnormal motor behavior, accompanied by a decrease in NREM and REM sleep. Here, we performed an in-depth analysis of the intracranial electroencephalogram during “ibogaine wakefulness”. Ibogaine induced gamma oscillations with larger power than control levels but less coherent and less complex; i.e., this state shows clear REM sleep traits within the gamma frequency band. Thus, our results provide novel biological evidence for the association between the psychedelic state and REM sleep, and an empirical basis for the oneirogenic conjecture of ibogaine.

Abstract Recent work has shown that nasal respiration entrains local field potential (LFP) and neuronal activity in widespread regions of the brain. This includes non-olfactory regions where respiration-coupled oscillations have been described in different mammals, such as rodents, cats and humans. They may, thus, constitute a global signal aiding interregional communication. Nevertheless, the brain produces other widespread slow rhythms, such as theta oscillations, which also mediate long-range synchronization of neuronal activity. It is completely unknown how these different signals interact to control neuronal network activity. In this work, we characterized respiration- and theta-coupled activity in the posterior parietal cortex of mice. Our results show that respiration-coupled and theta oscillations have different laminar profiles, in which respiration preferentially entrains LFPs and units in more superficial layers, whereas theta modulation does not differ across the parietal cortex. Interestingly, we find that the percentage of theta-modulated units increases in the absence of respiration-coupled oscillations, suggesting that both rhythms compete for modulating parietal cortex neurons. We further show through intracellular recordings that synaptic inhibition is likely to play a role in generating respiration-coupled oscillations at the membrane potential level. Finally, we provide anatomical and electrophysiological evidence of reciprocal monosynaptic connections between the anterior cingulate and posterior parietal cortices, suggesting a possible source of respiration-coupled activity in the parietal cortex.

Abstract The hippocampus has been linked to memory encoding and spatial navigation, while the prefrontal cortex is associated with cognitive functions such as decision-making. These regions are hypothesized to communicate in tasks that demand both spatial navigation and decision-making processes. However, the electrophysiological signatures underlying this communication remain to be better elucidated. To investigate the dynamics of the hippocampal-prefrontal interactions, we have analyzed their local field potentials and spiking activity recorded from rats performing an odor-cued spatial alternation task in an 8-shaped maze. We found that the phase coherence of theta peaked around the choice point area of the maze. Moreover, Granger causality revealed a hippocampus->prefrontal cortex directionality of information flow at theta frequency, peaking at starting areas of the maze, and on the reverse direction at delta frequency, peaking near the turn onset. Additionally, the patterns of phase-amplitude cross-frequency coupling within and between the regions also showed spatial selectivity, and a new method revealed that hippocampal theta and prefrontal delta modulated not only gamma amplitude but also inter-regional gamma synchrony. Lastly, we found that the theta rhythm dynamically modulated neurons in both regions, with the highest modulation at the choice area; interestingly, prefrontal cortex neurons were more strongly modulated by the hippocampal theta rhythm than by their local field rhythm. In all, our results reveal maximum electrophysiological interactions between the hippocampus and the prefrontal cortex near the decision-making period of the spatial alternation task. These results corroborate the hypothesis that a dynamic interplay between these regions takes place during spatial decisions.