Abstract Objective Rett syndrome (RTT) is a severe neurodevelopmental disease that affects approximately 1 in 10,000 live female births and is often caused by mutations in Methyl‐CpG‐binding protein 2 ( MECP2 ). Despite distinct clinical features, the accumulation of clinical and molecular information in recent years has generated considerable confusion regarding the diagnosis of RTT. The purpose of this work was to revise and clarify 2002 consensus criteria for the diagnosis of RTT in anticipation of treatment trials. Method RettSearch members, representing the majority of the international clinical RTT specialists, participated in an iterative process to come to a consensus on a revised and simplified clinical diagnostic criteria for RTT. Results The clinical criteria required for the diagnosis of classic and atypical RTT were clarified and simplified. Guidelines for the diagnosis and molecular evaluation of specific variant forms of RTT were developed. Interpretation These revised criteria provide clarity regarding the key features required for the diagnosis of RTT and reinforce the concept that RTT is a clinical diagnosis based on distinct clinical criteria, independent of molecular findings. We recommend that these criteria and guidelines be utilized in any proposed clinical research. Ann Neurol 2010

Purpose Imprecise measurement of physical activity variables might attenuate estimates of the beneficial effects of activity on health-related outcomes. We aimed to compare the cardiometabolic risk factor dose-response relationships for physical activity and sedentary behaviour between accelerometer- and questionnaire-based activity measures. Methods Physical activity and sedentary behaviour were assessed in 317 adults by 7-day accelerometry and International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). Fasting blood was taken to determine insulin, glucose, triglyceride and total, LDL and HDL cholesterol concentrations and homeostasis model-estimated insulin resistance (HOMAIR). Waist circumference, BMI, body fat percentage and blood pressure were also measured. Results For both accelerometer-derived sedentary time (<100 counts.min−1) and IPAQ-reported sitting time significant positive (negative for HDL cholesterol) relationships were observed with all measured risk factors – i.e. increased sedentary behaviour was associated with increased risk (all p≤0.01). However, for HOMAIR and insulin the regression coefficients were >50% lower for the IPAQ-reported compared to the accelerometer-derived measure (p<0.0001 for both interactions). The relationships for moderate-to-vigorous physical activity (MVPA) and risk factors were less strong than those observed for sedentary behaviours, but significant negative relationships were observed for both accelerometer and IPAQ MVPA measures with glucose, and insulin and HOMAIR values (all p<0.05). For accelerometer-derived MVPA only, additional negative relationships were seen with triglyceride, total cholesterol and LDL cholesterol concentrations, BMI, waist circumference and percentage body fat, and a positive relationship was evident with HDL cholesterol (p = 0.0002). Regression coefficients for HOMAIR, insulin and triglyceride were 43–50% lower for the IPAQ-reported compared to the accelerometer-derived MVPA measure (all p≤0.01). Conclusion Using the IPAQ to determine sitting time and MVPA reveals some, but not all, relationships between these activity measures and metabolic and vascular disease risk factors. Using this self-report method to quantify activity can therefore underestimate the strength of some relationships with risk factors.

Disruption of sleep and circadian rhythmicity is a core feature of mood disorders and might be associated with increased susceptibility to such disorders. Previous studies in this area have used subjective reports of activity and sleep patterns, but the availability of accelerometer-based data from UK Biobank participants permits the derivation and analysis of new, objectively ascertained circadian rhythmicity parameters. We examined associations between objectively assessed circadian rhythmicity and mental health and wellbeing phenotypes, including lifetime history of mood disorder.UK residents aged 37-73 years were recruited into the UK Biobank general population cohort from 2006 to 2010. We used data from a subset of participants whose activity levels were recorded by wearing a wrist-worn accelerometer for 7 days. From these data, we derived a circadian relative amplitude variable, which is a measure of the extent to which circadian rhythmicity of rest-activity cycles is disrupted. In the same sample, we examined cross-sectional associations between low relative amplitude and mood disorder, wellbeing, and cognitive variables using a series of regression models. Our final model adjusted for age and season at the time that accelerometry started, sex, ethnic origin, Townsend deprivation score, smoking status, alcohol intake, educational attainment, overall mean acceleration recorded by accelerometry, body-mass index, and a binary measure of childhood trauma.We included 91 105 participants with accelerometery data collected between 2013 and 2015 in our analyses. A one-quintile reduction in relative amplitude was associated with increased risk of lifetime major depressive disorder (odds ratio [OR] 1·06, 95% CI 1·04-1·08) and lifetime bipolar disorder (1·11, 1·03-1·20), as well as with greater mood instability (1·02, 1·01-1·04), higher neuroticism scores (incident rate ratio 1·01, 1·01-1·02), more subjective loneliness (OR 1·09, 1·07-1·11), lower happiness (0·91, 0·90-0·93), lower health satisfaction (0·90, 0·89-0·91), and slower reaction times (linear regression coefficient 1·75, 1·05-2·45). These associations were independent of demographic, lifestyle, education, and overall activity confounders.Circadian disruption is reliably associated with various adverse mental health and wellbeing outcomes, including major depressive disorder and bipolar disorder. Lower relative amplitude might be linked to increased susceptibility to mood disorders.Lister Institute of Preventive Medicine.

Abstract Risk-taking behaviour is a key component of several psychiatric disorders and could influence lifestyle choices such as smoking, alcohol use and diet. As a phenotype, risk-taking behaviour therefore fits within a Research Domain Criteria (RDoC) approach, whereby identifying genetic determinants of this trait has the potential to improve our understanding across different psychiatric disorders. Here we report a genome wide association study in 116 255 UK Biobank participants who responded yes/no to the question “Would you consider yourself a risk-taker?” Risk-takers (compared to controls) were more likely to be men, smokers and have a history of psychiatric disorder. Genetic loci associated with risk-taking behaviour were identified on chromosomes 3 (rs13084531) and 6 (rs9379971). The effects of both lead SNPs were comparable between men and women. The chromosome 3 locus highlights CADM2 , previously implicated in cognitive and executive functions, but the chromosome 6 locus is challenging to interpret due to the complexity of the HLA region. Risk-taking behaviour shared significant genetic risk with schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder and post-traumatic stress disorder, as well as with smoking and total obesity. Despite being based on only a single question, this study furthers our understanding of the biology of risk-taking behaviour, a trait which has a major impact on a range of common physical and mental health disorders.

Abstract We present a genome-wide association study of a general happiness measure in 118,851 participants from the UK Biobank. Using BOLT-LMM, we identify 3 significant loci with a heritability estimate of 0.8%. Linkage disequilibrium score regression was performed on the ‘big five’ personality traits finding significant associations with lower neuroticism and higher extraversion and conscientiousness. Using a novel approach, we construct LDpred-inf polygenic risk scores in the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) cohort and the Add Health cohort. We detected nominally significant associations with several well-being measures in ABCD and significant correlations with a happiness measure in Add Health. Additionally, we tested for associations with several brain regions in a white British subsample of UK Biobank finding significant associations with several brain structure and integrity phenotypes. We demonstrated a genetic basis for general happiness level and brain structure that appears to remain consistent throughout the lifespan and across multiple ancestral backgrounds. Author summary At the genetic level, there has been little investigation into whether people may have a baseline happiness level which varies from person to person. Here we perform a genetic analysis in the UK Biobank to identify three genetic loci that associate with general happiness level and preform genetic correlations of our results with the ‘Big Five’ personality traits, identifying significant correlations with neuroticism, conscientiousness and extraversion. We use the resulting summary statistics to create LDpred-inf polygenic risk scores in UK biobank identifying several brain metrics and regions associate with genetic loading for general happiness level. We also use a novel method to create LDpred-inf polygenic risk scores in two other cohorts, ABCD and Add Health. We found significant correlations with an independent happiness measure in Add Health and nominally significant correlations with several well-being measures in ABCD in both those of European Ancestry and all other ancestries found in these cohorts. We also attempted to replicate our UK Biobank MRi finding in ABCD. We conclude there is evidence that individuals have a general happiness level that is in part genetic which spans across age and ancestry.

Background: Circadian rhythms are fundamental to health and are particularly important for mental wellbeing. Disrupted rhythms of rest and activity are recognised as risk factors for major depressive disorder and bipolar disorder. Methods: We conducted a genome-wide association study (GWAS) of low relative amplitude (RA), an objective measure of circadian rhythmicity derived from the accelerometer data of 71 500 UK Biobank participants. Polygenic risk scores (PRS) for low RA were used to investigate potential associations with psychiatric phenotypes. Outcomes: Two independent genetic loci were associated with low RA, within genomic regions for Neurofascin (NFASC) and Solute Carrier Family 25 Member 17 (SLC25A17). A secondary GWAS of RA as a continuous measure identified a locus within Meis Homeobox 1 (MEIS1). There were no significant genetic correlations between low RA and any of the psychiatric phenotypes assessed. However, PRS for low RA was significantly associated with mood instability across multiple PRS thresholds (at PRS threshold 0.05: OR=1.02, 95% CI=1.01-1.02, p=9.6x10-5), and with major depressive disorder (at PRS threshold 0.1: OR=1.03, 95% CI=1.01-1.05, p=0.025) and neuroticism (at PRS threshold 0.5: Beta=0.02, 95% CI=0.007-0.04, p=0.021). Interpretation: Overall, our findings contribute new knowledge on the complex genetic architecture of circadian rhythmicity and suggest a putative biological link between disrupted circadian function and mood disorder phenotypes, particularly mood instability, but also major depressive disorder and neuroticism.

Anhedonia is a core feature of several psychiatric disorders but its biological underpinnings are poorly understood. We performed a genome-wide association study of anhedonia in 375,275 UK Biobank participants and assessed for genetic correlation between anhedonia and neuropsychiatric conditions (major depressive disorder, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive compulsive disorder and Parkinson's Disease). We then used a polygenic risk score approach to test for association between genetic loading for anhedonia and both brain structure and brain function. This included: magnetic resonance imaging (MRI) assessments of total grey matter volume, white matter volume, cerebrospinal fluid volume, and 15 cortical/subcortical regions of interest; diffusion tensor imaging (DTI) measures of white matter tract integrity; and functional MRI activity during an emotion processing task. We identified 11 novel loci associated at genome-wide significance with anhedonia, with a SNP heritability estimate (h2SNP) of 5.6%. Strong positive genetic correlations were found between anhedonia and major depressive disorder, schizophrenia and bipolar disorder; but not with obsessive compulsive disorder or Parkinson's Disease. Polygenic risk for anhedonia was associated with poorer brain white matter integrity, smaller total grey matter volume, and smaller volumes of brain regions linked to reward and pleasure processing, including nucleus accumbens, caudate and medial frontal cortex. In summary, the identification of novel anhedonia-associated loci substantially expands our current understanding of the biological basis of anhedonia and genetic correlations with several psychiatric disorders confirm the utility of this trait as a transdiagnostic marker of vulnerability to mental illness. We also provide the first evidence that genetic risk for anhedonia influences brain structure, particularly in regions associated with reward and pleasure processing.

Chronic pain is highly prevalent worldwide, contributing a significant socioeconomic and public health burden. Several aspects of chronic pain, for example back pain and a severity-related phenotype, chronic pain grade, have been shown to be complex, heritable traits with a polygenic component. Additional pain-related phenotypes capturing aspects of an individuals overall sensitivity to experiencing and reporting chronic pain have also been suggested. We have here made use of a measure of the number of sites of chronic pain in individuals within the general UK population. This measure, termed Multisite Chronic Pain (MCP), is also a complex trait, but its genetic architecture has not previously been investigated. To address this, a large-scale genome-wide association study (GWAS) of MCP was carried out in ~380,000 UK Biobank participants to identify associated genetic variants. Findings were consistent with MCP having a significant polygenic component with a SNP heritability of 10.2%, and 76 independent lead single nucleotide polymorphisms (SNPs) at 39 risk loci were identified. Additional gene-level association analyses identified neurogenesis, synaptic plasticity, nervous system development, cell-cycle progression and apoptosis genes as being enriched for genetic association with MCP. Genetic correlations were observed between MCP and a range of psychiatric, autoimmune and anthropometric traits including major depressive disorder (MDD), asthma and BMI. Furthermore, in Mendelian randomisation (MR) analyses a bi-directional causal relationship was observed between MCP and MDD. A polygenic risk score (PRS) for MCP was found to significantly predict chronic widespread pain (pain all over the body), indicating the existence of genetic variants contributing to both of these pain phenotypes. These findings support the proposition that chronic pain involves a strong nervous system component and have implications for our understanding of the physiology of chronic pain and for the development of novel treatment strategies.

Neuroticism is a personality trait of fundamental importance for psychological wellbeing and public health. It is strongly associated with major depressive disorder (MDD) and several other psychiatric conditions. Although neuroticism is heritable, attempts to identify the alleles involved in previous studies have been limited by relatively small sample sizes and heterogeneity in the measurement of neuroticism. Here we report a genome-wide association study of neuroticism in 91,370 participants of the UK Biobank cohort and a combined meta-analysis which includes a further 6,659 participants from the Generation Scotland Scottish Family Health Study (GS:SFHS) and 8,687 participants from a QIMR Berghofer Medical Research Institute (QIMR) cohort. All participants were assessed using the same neuroticism instrument, the Eysenck Personality Questionnaire-Revised (EPQ-R-S) Short Form Neuroticism scale. We found a SNP-based heritability estimate for neuroticism of approximately 15% (SE = 0.7%). Meta-analysis identified 9 novel loci associated with neuroticism. The strongest evidence for association was at a locus on chromosome 8 (p = 1.5x10-15) spanning 4 Mb and containing at least 36 genes. Other associated loci included interesting candidate genes on chromosome 1 (GRIK3, glutamate receptor ionotropic kainate 3), chromosome 4 (KLHL2, Kelch-like protein 2), chromosome 17 (CRHR1, corticotropin-releasing hormone receptor 1 and MAPT, microtubule-associated protein Tau), and on chromosome 18 (CELF4, CUGBP elav-like family member 4). We found no evidence for genetic differences in the common allelic architecture of neuroticism by sex. By comparing our findings with those of the Psychiatric Genetics Consortia, we identified a strong genetic correlation between neuroticism and MDD (0.64) and a less strong but significant genetic correlation with schizophrenia (0.22), although not with bipolar disorder. Polygenic risk scores derived from the primary UK Biobank sample captured about 1% of the variance in neuroticism in independent samples. Overall, our findings confirm a polygenic basis for neuroticism and substantial shared genetic architecture between neuroticism and MDD. The identification of 9 new neuroticism-associated loci will drive forward future work on the neurobiology of neuroticism and related phenotypes.

Abstract Understanding local adaptation in plants from a genomic perspective has become a key research area given the ongoing climate challenge and the concomitant requirement to conserve genetic resources. Perennial plants, such as forest trees, are good models to study local adaptation given their wide geographic distribution, largely outcrossing mating systems and demographic histories. We evaluated signatures of local adaptation in European aspen ( Populus tremula ) across Europe by means of whole genome re-sequencing of a collection of 411 individual trees. We dissected admixture patterns between aspen lineages and observed a strong genomic mosaicism in Scandinavian trees, evidencing different colonization trajectories into the peninsula from Russia, Central and Western Europe. As a consequence of the secondary contacts between populations after the last glacial maximum (LGM), we detected an adaptive introgression event in a genome region of ∼500kb in chromosome 10, harboring a large-effect locus that has previously been shown to contribute to adaptation to the short growing seasons characteristic of northern Scandinavia. Demographic simulations and ancestry inference suggest an Eastern origin - probably Russian - of the adaptive Nordic allele which nowadays is present in a homozygous state at the north of Scandinavia. The strength of introgression and positive selection signatures in this region is a unique feature in the genome. Furthermore, we detected signals of balancing selection, shared across regional populations, that highlight the importance of standing variation as a primary source of alleles that facilitate local adaptation. Our results therefore emphasize the importance of migration-selection balance underlying the genetic architecture of key adaptive quantitative traits.