MI
Mark Iles
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
21
(67% Open Access)
Cited by:
17,035
h-index:
48
/
i10-index:
94
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls

Paul Burton et al.Jun 6, 2007
There is increasing evidence that genome-wide association (GWA) studies represent a powerful approach to the identification of genes involved in common human diseases. We describe a joint GWA study (using the Affymetrix GeneChip 500K Mapping Array Set) undertaken in the British population, which has examined ∼2,000 individuals for each of 7 major diseases and a shared set of ∼3,000 controls. Case-control comparisons identified 24 independent association signals at P < 5 × 10-7: 1 in bipolar disorder, 1 in coronary artery disease, 9 in Crohn’s disease, 3 in rheumatoid arthritis, 7 in type 1 diabetes and 3 in type 2 diabetes. On the basis of prior findings and replication studies thus-far completed, almost all of these signals reflect genuine susceptibility effects. We observed association at many previously identified loci, and found compelling evidence that some loci confer risk for more than one of the diseases studied. Across all diseases, we identified a large number of further signals (including 58 loci with single-point P values between 10-5 and 5 × 10-7) likely to yield additional susceptibility loci. The importance of appropriately large samples was confirmed by the modest effect sizes observed at most loci identified. This study thus represents a thorough validation of the GWA approach. It has also demonstrated that careful use of a shared control group represents a safe and effective approach to GWA analyses of multiple disease phenotypes; has generated a genome-wide genotype database for future studies of common diseases in the British population; and shown that, provided individuals with non-European ancestry are excluded, the extent of population stratification in the British population is generally modest. Our findings offer new avenues for exploring the pathophysiology of these important disorders. We anticipate that our data, results and software, which will be widely available to other investigators, will provide a powerful resource for human genetics research. With the advent of many more markers in the human genome, it has become possible to search for genes associated with human disease without having to narrow down candidate regions of the genome first. In a ground-breaking publication, the Wellcome Trust Case Control Consortium reports an exciting genome-wide association study of some 17,000 individuals for seven common familial diseases. The analysis confirms previously identified loci and provides strong evidence for many novel disease susceptibility genes. An exciting genome-wide association study in the British population for seven common diseases. This analysis confirms previously identified loci and provides strong evidence for many novel disease susceptibility loci.
0
Citation9,254
0
Save
0

Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies

Muredach Reilly et al.Jan 1, 2011

Summary

Background

 We tested whether genetic factors distinctly contribute to either development of coronary atherosclerosis or, specifically, to myocardial infarction in existing coronary atherosclerosis. 

Methods

 We did two genome-wide association studies (GWAS) with coronary angiographic phenotyping in participants of European ancestry. To identify loci that predispose to angiographic coronary artery disease (CAD), we compared individuals who had this disorder (n=12 393) with those who did not (controls, n=7383). To identify loci that predispose to myocardial infarction, we compared patients who had angiographic CAD and myocardial infarction (n=5783) with those who had angiographic CAD but no myocardial infarction (n=3644). 

Findings

 In the comparison of patients with angiographic CAD versus controls, we identified a novel locus, ADAMTS7 (p=4·98×10−13). In the comparison of patients with angiographic CAD who had myocardial infarction versus those with angiographic CAD but no myocardial infarction, we identified a novel association at the ABO locus (p=7·62×10−9). The ABO association was attributable to the glycotransferase-deficient enzyme that encodes the ABO blood group O phenotype previously proposed to protect against myocardial infarction. 

Interpretation

 Our findings indicate that specific genetic predispositions promote the development of coronary atherosclerosis whereas others lead to myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis. The relation to specific CAD phenotypes might modify how novel loci are applied in personalised risk assessment and used in the development of novel therapies for CAD. 

Funding

 The PennCath and MedStar studies were supported by the Cardiovascular Institute of the University of Pennsylvania, by the MedStar Health Research Institute at Washington Hospital Center and by a research grant from GlaxoSmithKline. The funding and support for the other cohorts contributing to the paper are described in the webappendix.
0
Citation508
0
Save
0

Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk

D. Bishop et al.Jul 5, 2009
Timothy Bishop and colleagues from GenoMEL present a genome-wide association study for melanoma. They report three loci associated with susceptibility to melanoma, of which two were previously associated with pigmentation. We report a genome-wide association study of melanoma conducted by the GenoMEL consortium based on 317K tagging SNPs for 1,650 selected cases and 4,336 controls, with replication in an additional two cohorts (1,149 selected cases and 964 controls from GenoMEL, and a population-based case-control study in Leeds of 1,163 cases and 903 controls). The genome-wide screen identified five loci with genotyped or imputed SNPs reaching P < 5 × 10−7. Three of these loci were replicated: 16q24 encompassing MC1R (combined P = 2.54 × 10−27 for rs258322), 11q14-q21 encompassing TYR (P = 2.41 × 10−14 for rs1393350) and 9p21 adjacent to MTAP and flanking CDKN2A (P = 4.03 × 10−7 for rs7023329). MC1R and TYR are associated with pigmentation, freckling and cutaneous sun sensitivity, well-recognized melanoma risk factors. Common variants within the 9p21 locus have not previously been associated with melanoma. Despite wide variation in allele frequency, these genetic variants show notable homogeneity of effect across populations of European ancestry living at different latitudes and show independent association to disease risk.
0
Citation439
0
Save
0

Association Between Telomere Length and Risk of Cancer and Non-Neoplastic Diseases

Philip Haycock et al.Feb 27, 2017

Importance

 The causal direction and magnitude of the association between telomere length and incidence of cancer and non-neoplastic diseases is uncertain owing to the susceptibility of observational studies to confounding and reverse causation. 

Objective

 To conduct a Mendelian randomization study, using germline genetic variants as instrumental variables, to appraise the causal relevance of telomere length for risk of cancer and non-neoplastic diseases. 

Data Sources

 Genomewide association studies (GWAS) published up to January 15, 2015. 

Study Selection

 GWAS of noncommunicable diseases that assayed germline genetic variation and did not select cohort or control participants on the basis of preexisting diseases. Of 163 GWAS of noncommunicable diseases identified, summary data from 103 were available. 

Data Extraction and Synthesis

 Summary association statistics for single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are strongly associated with telomere length in the general population. 

Main Outcomes and Measures

 Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for disease per standard deviation (SD) higher telomere length due to germline genetic variation. 

Results

 Summary data were available for 35 cancers and 48 non-neoplastic diseases, corresponding to 420 081 cases (median cases, 2526 per disease) and 1 093 105 controls (median, 6789 per disease). Increased telomere length due to germline genetic variation was generally associated with increased risk for site-specific cancers. The strongest associations (ORs [95% CIs] per 1-SD change in genetically increased telomere length) were observed for glioma, 5.27 (3.15-8.81); serous low-malignant-potential ovarian cancer, 4.35 (2.39-7.94); lung adenocarcinoma, 3.19 (2.40-4.22); neuroblastoma, 2.98 (1.92-4.62); bladder cancer, 2.19 (1.32-3.66); melanoma, 1.87 (1.55-2.26); testicular cancer, 1.76 (1.02-3.04); kidney cancer, 1.55 (1.08-2.23); and endometrial cancer, 1.31 (1.07-1.61). Associations were stronger for rarer cancers and at tissue sites with lower rates of stem cell division. There was generally little evidence of association between genetically increased telomere length and risk of psychiatric, autoimmune, inflammatory, diabetic, and other non-neoplastic diseases, except for coronary heart disease (OR, 0.78 [95% CI, 0.67-0.90]), abdominal aortic aneurysm (OR, 0.63 [95% CI, 0.49-0.81]), celiac disease (OR, 0.42 [95% CI, 0.28-0.61]) and interstitial lung disease (OR, 0.09 [95% CI, 0.05-0.15]). 

Conclusions and Relevance

 It is likely that longer telomeres increase risk for several cancers but reduce risk for some non-neoplastic diseases, including cardiovascular diseases.
0
Citation433
0
Save
0

A trans-acting locus regulates an anti-viral expression network and type 1 diabetes risk

Matthias Heinig et al.Sep 1, 2010
Genome-wide association studies (GWAS) have highlighted a number of genes with connections to type 1 diabetes and other common diseases, but in most instances the mechanism by which DNA variation affects disease risk is far from clear. Recent advances in rat genomics now make a systems-genetics approach possible, which should help to reveal links between diseases and gene functions. Using gene expression studies across seven types of rat tissue, together with GWAS and human genetics, Heinig et al. have now identified the inflammatory network driven by interferon regulatory factor 7 (IRF7) as a contributor to type 1 diabetes risk. They also implicate the innate viral response pathway and macrophages in the aetiology of the disease. The study shows how co-expression networks across species provide functional annotation of genes, and how this can be used to reveal a signal of common genetic variation of small effect that is not detected by GWAS. Here, a combination of genetic studies of gene expression, cross-species network analysis and genome-wide association studies has been used to identify gene networks and the loci underlying their regulation in rats. The results show that an inflammatory network driven by interferon regulatory factor 7 contributes to susceptibility to type 1 diabetes, and implicate the innate viral-response pathway and macrophages in the aetiology of this disease. Combined analyses of gene networks and DNA sequence variation can provide new insights into the aetiology of common diseases that may not be apparent from genome-wide association studies alone. Recent advances in rat genomics are facilitating systems-genetics approaches1,2. Here we report the use of integrated genome-wide approaches across seven rat tissues to identify gene networks and the loci underlying their regulation. We defined an interferon regulatory factor 7 (IRF73)-driven inflammatory network (IDIN) enriched for viral response genes, which represents a molecular biomarker for macrophages and which was regulated in multiple tissues by a locus on rat chromosome 15q25. We show that Epstein–Barr virus induced gene 2 (Ebi2, also known as Gpr183), which lies at this locus and controls B lymphocyte migration4,5, is expressed in macrophages and regulates the IDIN. The human orthologous locus on chromosome 13q32 controlled the human equivalent of the IDIN, which was conserved in monocytes. IDIN genes were more likely to associate with susceptibility to type 1 diabetes (T1D)—a macrophage-associated autoimmune disease—than randomly selected immune response genes (P = 8.85 × 10−6). The human locus controlling the IDIN was associated with the risk of T1D at single nucleotide polymorphism rs9585056 (P = 7.0 × 10−10; odds ratio, 1.15), which was one of five single nucleotide polymorphisms in this region associated with EBI2 (GPR183) expression. These data implicate IRF7 network genes and their regulatory locus in the pathogenesis of T1D.
0
Citation283
0
Save
0

Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci

Jennifer Barrett et al.Oct 9, 2011
Timothy Bishop and colleagues of the GenoMEL Consortium report a genome-wide association study for melanoma, identifying three new susceptibility loci. We report a genome-wide association study for melanoma that was conducted by the GenoMEL Consortium. Our discovery phase included 2,981 individuals with melanoma and 1,982 study-specific control individuals of European ancestry, as well as an additional 6,426 control subjects from French or British populations, all of whom were genotyped for 317,000 or 610,000 single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Our analysis replicated previously known melanoma susceptibility loci. Seven new regions with at least one SNP with P < 10−5 and further local imputed or genotyped support were selected for replication using two other genome-wide studies (from Australia and Texas, USA). Additional replication came from case-control series from the UK and The Netherlands. Variants at three of the seven loci replicated at P < 10−3: an SNP in ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10−9), an SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10−9) and an SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10−10). A fourth locus near CCND1 remains of potential interest, showing suggestive but inconclusive evidence of replication (rs1485993, overall P = 4.6 × 10−7 under a fixed-effects model and P = 1.2 × 10−3 under a random-effects model). These newly associated variants showed no association with nevus or pigmentation phenotypes in a large British case-control series.
0
Citation235
0
Save
Load More