The Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group reports a large-scale genome-wide association study of 7,481 individuals with bipolar disorder with replication in 4,493 cases. The Consortium identifies a new susceptibility locus near ODZ4 and replicates a known association near CACNA1C for bipolar disorder. We conducted a combined genome-wide association study (GWAS) of 7,481 individuals with bipolar disorder (cases) and 9,250 controls as part of the Psychiatric GWAS Consortium. Our replication study tested 34 SNPs in 4,496 independent cases with bipolar disorder and 42,422 independent controls and found that 18 of 34 SNPs had P < 0.05, with 31 of 34 SNPs having signals with the same direction of effect (P = 3.8 × 10−7). An analysis of all 11,974 bipolar disorder cases and 51,792 controls confirmed genome-wide significant evidence of association for CACNA1C and identified a new intronic variant in ODZ4. We identified a pathway comprised of subunits of calcium channels enriched in bipolar disorder association intervals. Finally, a combined GWAS analysis of schizophrenia and bipolar disorder yielded strong association evidence for SNPs in CACNA1C and in the region of NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4. Our replication results imply that increasing sample sizes in bipolar disorder will confirm many additional loci.

Neuroblastoma is a childhood cancer that can be inherited, but the genetic aetiology is largely unknown. Here we show that germline mutations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene explain most hereditary neuroblastomas, and that activating mutations can also be somatically acquired. We first identified a significant linkage signal at chromosome bands 2p23–24 using a whole-genome scan in neuroblastoma pedigrees. Resequencing of regional candidate genes identified three separate germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of ALK that segregated with the disease in eight separate families. Resequencing in 194 high-risk neuroblastoma samples showed somatically acquired mutations in the tyrosine kinase domain in 12.4% of samples. Nine of the ten mutations map to critical regions of the kinase domain and were predicted, with high probability, to be oncogenic drivers. Mutations resulted in constitutive phosphorylation, and targeted knockdown of ALK messenger RNA resulted in profound inhibition of growth in all cell lines harbouring mutant or amplified ALK, as well as in two out of six wild-type cell lines for ALK. Our results demonstrate that heritable mutations of ALK are the main cause of familial neuroblastoma, and that germline or acquired activation of this cell-surface kinase is a tractable therapeutic target for this lethal paediatric malignancy. Neuroblastoma is the most common childhood cancer. There is a strong familial association and it was predicted over 30 years ago that there was a genetic element to the disease. Four groups now report the identification of mutations in the tyrosine kinase receptor ALK (anaplastic lymphoma kinase) in neuroblastoma patients. ALK acts as a neuroblastoma predisposition gene, and somatic point mutations occur in sporadic neuroblastoma cases. These mutations promote ALK's kinase activity and can transform cells and display tumorigenic activity in vivo. ALK inhibitors decrease neuroblastoma cell proliferation, so have potential as anticancer drugs. ALK is identified as a neuroblastoma predisposition gene. Germline mutations were found in ALK, a tryrosine kinase receptor, in affected families. In addition, somatic point mutations in ALK were found in sporadic cases of neuroblastomas. ALK mutations seem to lead to constitutive activation of its kinase activity and promote cell proliferation.

High platelet reactivity while receiving clopidogrel has been linked to cardiovascular events after percutaneous coronary intervention (PCI), but a treatment strategy for this issue is not well defined.To evaluate the effect of high-dose compared with standard-dose clopidogrel in patients with high on-treatment platelet reactivity after PCI.Randomized, double-blind, active-control trial (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay-Impact on Thrombosis And Safety [GRAVITAS]) of 2214 patients with high on-treatment reactivity 12 to 24 hours after PCI with drug-eluting stents at 83 centers in North America between July 2008 and April 2010.High-dose clopidogrel (600-mg initial dose, 150 mg daily thereafter) or standard-dose clopidogrel (no additional loading dose, 75 mg daily) for 6 months.The primary end point was the 6-month incidence of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or stent thrombosis. The key safety end point was severe or moderate bleeding according to the Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) definition. A key pharmacodynamic end point was the rate of persistently high on-treatment reactivity at 30 days.At 6 months, the primary end point had occurred in 25 of 1109 patients (2.3%) receiving high-dose clopidogrel compared with 25 of 1105 patients (2.3%) receiving standard-dose clopidogrel (hazard ratio [HR], 1.01; 95% confidence interval [CI], 0.58-1.76; P = .97). Severe or moderate bleeding was not increased with the high-dose regimen (15 [1.4%] vs 25 [2.3%], HR, 0.59; 95% CI, 0.31-1.11; P = .10). Compared with standard-dose clopidogrel, high-dose clopidogrel provided a 22% (95% CI, 18%-26%) absolute reduction in the rate of high on-treatment reactivity at 30 days (62%; 95% CI, 59%-65% vs 40%; 95% CI, 37%-43%; P < .001).Among patients with high on-treatment reactivity after PCI with drug-eluting stents, the use of high-dose clopidogrel compared with standard-dose clopidogrel did not reduce the incidence of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or stent thrombosis.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00645918.

Socioeconomic status is associated with cognitive development, but the extent to which this reflects neuroanatomical differences is unclear. In 1,099 children and adolescents, family income was nonlinearly associated with brain surface area, and this association was greatest among disadvantaged children. Further, surface area mediated links between income and executive functioning. Socioeconomic disparities are associated with differences in cognitive development. The extent to which this translates to disparities in brain structure is unclear. We investigated relationships between socioeconomic factors and brain morphometry, independently of genetic ancestry, among a cohort of 1,099 typically developing individuals between 3 and 20 years of age. Income was logarithmically associated with brain surface area. Among children from lower income families, small differences in income were associated with relatively large differences in surface area, whereas, among children from higher income families, similar income increments were associated with smaller differences in surface area. These relationships were most prominent in regions supporting language, reading, executive functions and spatial skills; surface area mediated socioeconomic differences in certain neurocognitive abilities. These data imply that income relates most strongly to brain structure among the most disadvantaged children.

Precision medicine requires a different type of clinical trial that focuses on individual, not average, responses to therapy, says Nicholas J. Schork.

The presence of advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most important predictor of liver mortality. There are limited data on the diagnostic accuracy of gut microbiota-derived signature for predicting the presence of advanced fibrosis. In this prospective study, we characterized the gut microbiome compositions using whole-genome shotgun sequencing of DNA extracted from stool samples. This study included 86 uniquely well-characterized patients with biopsy-proven NAFLD, of which 72 had mild/moderate (stage 0–2 fibrosis) NAFLD, and 14 had advanced fibrosis (stage 3 or 4 fibrosis). We identified a set of 40 features (p < 0.006), which included 37 bacterial species that were used to construct a Random Forest classifier model to distinguish mild/moderate NAFLD from advanced fibrosis. The model had a robust diagnostic accuracy (AUC 0.936) for detecting advanced fibrosis. This study provides preliminary evidence for a fecal-microbiome-derived metagenomic signature to detect advanced fibrosis in NAFLD.

Muscle cells respond to mechanical stretch stimuli by triggering downstream signals for myocyte growth and survival. The molecular components of the muscle stretch sensor are unknown, and their role in muscle disease is unclear. Here, we present biophysical/biochemical studies in muscle LIM protein (MLP) deficient cardiac muscle that support a selective role for this Z disc protein in mechanical stretch sensing. MLP interacts with and colocalizes with telethonin (T-cap), a titin interacting protein. Further, a human MLP mutation (W4R) associated with dilated cardiomyopathy (DCM) results in a marked defect in T-cap interaction/localization. We propose that a Z disc MLP/T-cap complex is a key component of the in vivo cardiomyocyte stretch sensor machinery, and that defects in the complex can lead to human DCM and associated heart failure.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) are common in children and adolescents. However, standard histological criteria for pediatric NAFLD and NASH are undeveloped. We reviewed consecutive patients ages 2 to 18 years with biopsy-proven NAFLD diagnosed between 1997 and 2003. Biopsies were evaluated by two pathologists for individual features of steatohepatitis. Agglomerative hierarchical cluster analysis demonstrated two different forms of steatohepatitis. Type 1 was characterized by steatosis, ballooning degeneration, and perisinusoidal fibrosis; type 2 was characterized by steatosis, portal inflammation, and portal fibrosis. The study included 100 children with NAFLD. Simple steatosis was present in 16% of subjects, and advanced fibrosis was present in 8%. Type 1 NASH was present in 17% of subjects, and type 2 NASH was present in 51%. Boys were significantly (P < .01) more likely to have type 2 NASH and less likely to have type 1 NASH than girls. The NASH type differed significantly (P < .001) by race and ethnicity. Type 1 NASH was more common in white children, whereas type 2 NASH was more common in children of Asian, Native American, and Hispanic ethnicity. In cases of advanced fibrosis, the pattern was generally that of type 2 NASH. In conclusion, type 1 and type 2 NASH are distinct subtypes of pediatric NAFLD, and type 2 is the most common pattern in children. NASH subtypes should be considered when interpreting liver biopsies and planning studies of the pathophysiology, genetics, natural history, or response to treatment in pediatric NAFLD. (HEPATOLOGY 2005;42:641–649.)

Spontaneous methylation rates that may affect phenotype in the plant Arabidopsis are higher than the mutation rate.

The epigenome orchestrates genome accessibility, functionality, and three-dimensional structure. Because epigenetic variation can impact transcription and thus phenotypes, it may contribute to adaptation. Here, we report 1,107 high-quality single-base resolution methylomes and 1,203 transcriptomes from the 1001 Genomes collection of Arabidopsis thaliana. Although the genetic basis of methylation variation is highly complex, geographic origin is a major predictor of genome-wide DNA methylation levels and of altered gene expression caused by epialleles. Comparison to cistrome and epicistrome datasets identifies associations between transcription factor binding sites, methylation, nucleotide variation, and co-expression modules. Physical maps for nine of the most diverse genomes reveal how transposons and other structural variants shape the epigenome, with dramatic effects on immunity genes. The 1001 Epigenomes Project provides a comprehensive resource for understanding how variation in DNA methylation contributes to molecular and non-molecular phenotypes in natural populations of the most studied model plant.