ABSTRACT Effective data sharing is key to accelerating research that will improve the precision of diagnoses, efficacy of treatments and long-term survival of pediatric cancer and other childhood catastrophic diseases. We present St. Jude Cloud ( https://www.stjude.cloud ), a cloud-based data sharing ecosystem developed via collaboration between St. Jude Children’s Research Hospital, DNAnexus, and Microsoft, for accessing, analyzing and visualizing genomic data from >10,000 pediatric cancer patients, long-term survivors of pediatric cancer and >800 pediatric sickle cell patients. Harmonized genomic data totaling 1.25 petabyes on St. Jude Cloud include 12,104 whole genomes, 7,697 whole exomes and 2,202 transcriptomes, which are freely available to researchers worldwide. The resource is expanding rapidly with regular data uploads from St. Jude’s prospective clinical genomics programs, providing public access as soon as possible rather than holding data back until publication. Three interconnected apps within the St. Jude Cloud ecosystem—Genomics Platform, Pediatric Cancer Knowledgebase (PeCan) and Visualization Community—provide a unique experience for simultaneously performing advanced data analysis in the cloud and enhancing the pediatric cancer knowledgebase. We demonstrate the value of the St. Jude Cloud ecosystem through use cases that classify 48 pediatric cancer subtypes by gene expression profiling and map mutational signatures across 35 subtypes of pediatric cancer.

Abstract Background Survivors of childhood central nervous system (CNS) tumors can develop motor and sensory impairment from their cancer and treatment history. We estimated the prevalence of motor and sensory impairment in survivors compared with controls through clinical assessment and identified associated treatment exposures and functional, quality of life (QOL), and social outcomes. Methods Survivors of childhood CNS tumors from the St. Jude Lifetime Cohort ( n = 378, median [range] age 24.0 [18.0–53.0] years, 43.4% female) ≥5 years from diagnosis and controls ( n = 445, median [range] age 34.0 [18.0–70.0] years, 55.7% female) completed in‐person evaluation for motor and sensory impairment using the modified Total Neuropathy Score. Impairment was graded by modified Common Terminology Criteria for Adverse Events. Multivariable models estimated associations between grade ≥2 motor/sensory impairment, individual/treatment characteristics, and secondary outcomes (function by Physical Performance Test, fitness by physiologic cost index, QOL by Medical Outcomes Survey Short Form‐36 physical/mental summary scores, social attainment). Results Grade ≥2 motor or sensory impairment was more prevalent in survivors (24.1%, 95% Confidence Interval [CI] 19.8%–29.4%) than controls (2.9%, CI 1.4–4.5%). Among survivors, in multivariable models, motor impairment was associated with vinca exposure <15 mg/m 2 versus none (OR 4.38, CI 1.06–18.08) and etoposide exposure >2036 mg/m 2 versus none (OR 12.61, CI 2.19–72.72). Sensory impairment was associated with older age at diagnosis (OR 1.09, CI 1.01–1.16) and craniospinal irradiation versus none (OR 4.39, CI 1.68–11.50). There were lower odds of motor/sensory impairment in survivors treated in the year 2000 or later versus before 1990 (Motor: OR 0.29, CI 0.10–0.84, Sensory: OR 0.35, CI 0.13–0.96). Motor impairment was associated with impaired physical QOL (OR 2.64, CI 1.22–5.72). Conclusions In survivors of childhood CNS tumors, motor and sensory impairment is prevalent by clinical assessment, especially after exposure to etoposide, vinca, or craniospinal radiation. Treating motor impairment may improve survivors' QOL.

Variant interpretation in the era of next-generation sequencing (NGS) is challenging. While many resources and guidelines are available to assist with this task, few integrated end-to-end tools exist. Here we present "PeCanPIE" — the Pediatric Cancer Variant Pathogenicity Information Exchange, a web- and cloud-based platform for annotation, identification, and classification of variations in known or putative disease genes. Starting from a set of variants in Variant Call Format (VCF), variants are annotated, ranked by putative pathogenicity, and presented for formal classification using a decision-support interface based on published guidelines from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). The system can accept files containing millions of variants and handle single-nucleotide variants (SNVs), simple insertions/deletions (indels), multiple-nucleotide variants (MNVs), and complex substitutions. PeCanPIE has been applied to classify variant pathogenicity in cancer predisposition genes in two large-scale investigations involving >4,000 pediatric cancer patients, and serves as a repository for the expert-reviewed results. While PeCanPIE's web-based interface was designed to be accessible to non-bioinformaticians, its back end pipelines may also be run independently on the cloud, facilitating direct integration and broader adoption. PeCanPIE is publicly available and free for research use.

With mounting interest in translating GWAS hits from large meta-analyses (meta-GWAS) in diverse clinical settings, evaluating their generalizability in target populations is crucial. Here we consider long-term survivors of childhood cancers from the St. Jude Lifetime Cohort Study and show the limited generalizability of 1,376 robust SNP associations reported in the general population across 12 complex anthropometric and cardiometabolic phenotypes (N=2,231; observed-to-expected replication ratio=0.68, P=2.4x10-9). An examination of five comparable phenotypes in a second independent cohort of survivors from the Childhood Cancer Survivor Study corroborated the overall limited generalizability of meta-GWAS hits to survivors (N=4,212, observed-to-expected replication ratio=0.53, P=1.1x10-16). Meta-GWAS hits were less likely to be replicated in survivors exposed to cancer therapies associated with phenotype risk. Examination of complementary DNA methylation data in a subset of survivors revealed that treatment-related methylation patterns at genomic sites linked to meta-GWAS hits may disrupt established genetic signals in survivors.

10066 Background: Male survivors of childhood cancer treated with alkylating agents (AA) are at risk for azoospermia; however, the long-term dose-response relationship is unknown. Methods: Of the 685 male SJLIFE participants treated with AA but no radiation therapy, 387 (56.5%) provided an evaluable semen sample (mean age at diagnosis: 8.3 years, mean age at evaluation: 28.6 years, and mean years from diagnosis to evaluation: 20.3 years). 73 had one or more subsequent semen analyses (median interval between semen analyses 5.4 years; interquartile range 4.2 – 6.6 years). Survivors were categorized as azoospermia, oligospermia (sperm concentration > 0 and < 15 million/ml), or normospermia (sperm concentration ≥ 15 million/ml). AA exposure was estimated using the cyclophosphamide equivalent dose (CED). Risks were estimated using the odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) from multinomial logistic regression analyses. Results: Among survivors 22.5% had azoospermia, 26.6% oligospermia, and 50.9% normospermia (Table). Motility and progressive motility were not associated with increasing CED categories among normospermic or oligospermic participants. Multinomial logistic regression including CED, age at diagnosis and at follow-up demonstrated that, for each 1,000 mg/m 2 increase in CED, the odds of azoospermia increased by 1.14 (95% CI 1.09, 1.20), and the odds of azoospermia and oligospermia increased by 1.22 (95% CI, 1.14, 1.30). Azoospermia and oligospermia were best distinguished from normospermia using a CED cutoff of 7,000 mg/m 2 based on the Youden Index. Nearly all participants initially identified with azoospermia (24 out of 25) maintained this diagnosis upon later evaluation. Conclusions: Nearly half of adult childhood cancer survivors who received alkylating agents without radiation therapy experience impaired sperm production, either low sperm count (oligospermia) or no sperm at all (azoospermia). The association increases with increasing CED. Recovery of spermatogenesis is unlikely among those who present azoospermic. CED = 7,000 mg/m 2 is the optimal cutoff for differentiating risk for oligo- or azoospermia from normospermia. [Table: see text]