LS
Lucas Salas
Author with expertise in Epigenetic Modifications and Their Functional Implications
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
15
(67% Open Access)
Cited by:
20
h-index:
24
/
i10-index:
45
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
14

Enhanced cell deconvolution of peripheral blood using DNA methylation for high-resolution immune profiling

Lucas Salas et al.Apr 12, 2021
+6
D
Z
L
Abstract DNA methylation microarrays can be employed to interrogate cell-type composition in complex tissues. Here, we expand reference-based deconvolution of blood DNA methylation to include 12 leukocyte subtypes (neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, B cells, CD4+ and CD8+ naïve and memory cells, natural killer, and T regulatory cells). Including derived variables, our method provides up to 56 immune profile variables. The IDOL (IDentifying Optimal Libraries) algorithm was used to identify libraries for deconvolution of DNA methylation data both for current and retrospective platforms. The accuracy of deconvolution estimates obtained using our enhanced libraries was validated using artificial mixtures, and whole-blood DNA methylation with known cellular composition from flow cytometry. We applied our libraries to deconvolve cancer, aging, and autoimmune disease datasets. In conclusion, these libraries enable a detailed representation of immune-cell profiles in blood using only DNA and facilitate a standardized, thorough investigation of the immune system in human health and disease.
14
Citation6
0
Save
1

Mixed Effects Machine Learning Models for Colon Cancer Metastasis Prediction using Spatially Localized Immuno-Oncology Markers

Joshua Levy et al.Aug 2, 2021
+8
M
C
J
Spatially resolved characterization of the transcriptome and proteome promises to provide further clarity on cancer pathogenesis and etiology, which may inform future clinical practice through classifier development for clinical outcomes. However, batch effects may potentially obscure the ability of machine learning methods to derive complex associations within spatial omics data. Profiling thirty-five stage three colon cancer patients using the GeoMX Digital Spatial Profiler, we found that mixed-effects machine learning (MEML) methods † may provide utility for overcoming significant batch effects to communicate key and complex disease associations from spatial information. These results point to further exploration and application of MEML methods within the spatial omics algorithm development life cycle for clinical deployment.
2

Graph Neural Networks Ameliorate Potential Impacts of Imprecise Large-Scale Autonomous Immunofluorescence Labeling of Immune Cells on Whole Slide Images

Ramya Reddy et al.Aug 28, 2022
+10
C
R
R
Abstract The characteristics of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) are essential in cancer prognostication and treatment through the ability to indicate the tumor’s capacity to evade the immune system (e.g., as evidenced by nodal involvement). Machine learning technologies have demonstrated remarkable success for localizing TILs, though these methods require extensive curation of manual annotations or restaining procedures that can degrade tissue quality, resulting in imprecise annotation. In this study, we co-registered tissue slides stained for both hematoxylin and eosin (H&E) and immunofluorescence (IF) as means to rapidly perform large-scale annotation of nuclei. We integrated the following approaches to improve the prediction of TILs: 1) minimized tissue degradation on same-section tissue restaining, 2) developed a scoring algorithm to improve the selection of patches for machine learning modeling and 3) utilized a graph neural network deep learning approach to identify relevant contextual features for lymphocyte prediction. Our graph neural network approach accounts for surrounding contextual micro/macro-architecture tissue features to facilitate interpretation of registered IF. The graph neural network compares favorably (F1-score=0.9235, AUROC=0.9462) to two alternative modeling approaches. This study brings insight to the importance of contextual information leveraged from within and around neighboring cells in a nuclei classification workflow, as well as elucidate approaches which enable the rapid generation of large-scale annotations of lymphocytes for machine learning approaches for immune phenotyping. Such approaches can help further interrogate the spatial biology of colorectal cancer tumors and tumor metastasis.
3

Assessment of Emerging Pretraining Strategies in Interpretable Multimodal Deep Learning for Cancer Prognostication

Zarif Azher et al.Nov 24, 2022
+6
L
Z
Z
Abstract Deep learning models have demonstrated the remarkable ability to infer cancer patient prognosis from molecular and anatomic pathology information. Studies in recent years have demonstrated that leveraging information from complementary multimodal data can improve prognostication, further illustrating the potential utility of such methods. Model interpretation is crucial for facilitating the clinical adoption of deep learning methods by fostering practitioner understanding and trust in the technology. However, while prior works have presented novel multimodal neural network architectures as means to improve prognostication performance, these approaches: 1) do not comprehensively leverage biological and histomorphological relationships and 2) make use of emerging strategies to “pretrain” models (i.e., train models on a slightly orthogonal dataset/modeling objective) which may aid prognostication by reducing the amount of information required for achieving optimal performance. Here, we develop an interpretable multimodal modeling framework that combines DNA methylation, gene expression, and histopathology (i.e., tissue slides) data, and we compare the performances of crossmodal pretraining, contrastive learning, and transfer learning versus the standard procedure in this context. Our models outperform the existing state-of-the-art method (average 11.54% C-index increase), and baseline clinically driven models. Our results demonstrate that the selection of pretraining strategies is crucial for obtaining highly accurate prognostication models, even more so than devising an innovative model architecture, and further emphasize the all-important role of the tumor microenvironment on disease progression.
1

Spatial Omics Driven Crossmodal Pretraining Applied to Graph-based Deep Learning for Cancer Pathology Analysis

Zarif Azher et al.Jul 31, 2023
+9
F
L
Z
Graph-based deep learning has shown great promise in cancer histopathology image analysis by contextualizing complex morphology and structure across whole slide images to make high quality downstream outcome predictions (ex: prognostication). These methods rely on informative representations (i.e., embeddings) of image patches comprising larger slides, which are used as node attributes in slide graphs. Spatial omics data, including spatial transcriptomics, is a novel paradigm offering a wealth of detailed information. Pairing this data with corresponding histological imaging localized at 50-micron resolution, may facilitate the development of algorithms which better appreciate the morphological and molecular underpinnings of carcinogenesis. Here, we explore the utility of leveraging spatial transcriptomics data with a contrastive crossmodal pretraining mechanism to generate deep learning models that can extract molecular and histological information for graph-based learning tasks. Performance on cancer staging, lymph node metastasis prediction, survival prediction, and tissue clustering analyses indicate that the proposed methods bring improvement to graph based deep learning models for histopathological slides compared to leveraging histological information from existing schemes, demonstrating the promise of mining spatial omics data to enhance deep learning for pathology workflows.
4

MethylSPWNet and MethylCapsNet: Biologically Motivated Organization of DNAm Neural Network, Inspired by Capsule Networks

Joshua Levy et al.Aug 14, 2020
+6
N
Y
J
Abstract DNA methylation (DNAm) alterations have been heavily implicated in carcinogenesis and the pathophysiology of diseases through upstream regulation of gene expression. DNAm deep-learning approaches are able to capture features associated with aging, cell type, and disease progression, but lack incorporation of prior biological knowledge. Here, we present modular, user-friendly deep learning methodology and software, MethylCapsNet and MethylSPWNet , that group CpGs into biologically relevant capsules – such as gene promoter context, CpG island relationship, or user-defined groupings – and relate them to diagnostic and prognostic outcomes. We demonstrate these models’ utility on 3,897 individuals in the classification of central nervous system (CNS) tumors. MethylCapsNet and MethylSPWNet provide an opportunity to increase DNAm deep learning analyses’ interpretability by enabling a flexible organization of DNAm data into biologically relevant capsules.
4
Citation2
0
Save
3

Inferring Spatially Resolved Transcriptomics Data from Whole Slide Images for the Assessment of Colorectal Tumor Metastasis: A Feasibility Study

Michael Fatemi et al.Nov 28, 2022
+12
C
E
M
Abstract Over 150,000 Americans are diagnosed with colorectal cancer (CRC) every year, and annually over 50,000 individuals will die from CRC, necessitating improvements in screening, prognostication, disease management, and therapeutic options. Tumor metastasis is the primary factor related to the risk of recurrence and mortality. Yet, screening for nodal and distant metastasis is costly, and invasive and incomplete resection may hamper adequate assessment. Signatures of the tumor-immune microenvironment (TIME) at the primary site can provide valuable insights into the aggressiveness of the tumor and the effectiveness of various treatment options. Spatially-resolved transcriptomics technologies offer an unprecedented characterization of TIME through high multiplexing, yet their scope is constrained by cost. Meanwhile, it has long been suspected that histological, cytological and macroarchitectural tissue characteristics correlate well with molecular information (e.g., gene expression). Thus, a method for predicting transcriptomics data through inference of RNA patterns from whole slide images (WSI) is a key step in studying metastasis at scale. In this work, we collected and preprocessed Visium spatial transcriptomics data (17,943 genes at up to 5,000 spots per patient sampled in a honeycomb pattern) from tissue across four stage-III matched colorectal cancer patients. We compare and prototype several convolutional, Transformer, and graph convolutional neural networks to predict spatial RNA patterns under the hypothesis that the transformer and graph-based approaches better capture relevant spatial tissue architecture. We further analyzed the model’s ability to recapitulate spatial autocorrelation statistics using SPARK and SpatialDE. Overall, results indicate that the transformer and graph-based approaches were unable to outperform the convolutional neural network architecture, though they exhibited optimal performance for relevant disease-associated genes. Initial findings suggest that different neural networks that operate on different scales are relevant for capturing distinct disease pathways (e.g., epithelial to mesenchymal transition). We add further evidence that deep learning models can accurately predict gene expression in whole slide images and comment on understudied factors which may increase its external applicability (e.g., tissue context). Our preliminary work will motivate further investigation of inference for molecular patterns from whole slide images as metastasis predictors and in other applications.
0

Maternal BMI at the start of pregnancy and offspring epigenome-wide DNA methylation: Findings from the Pregnancy and Childhood Epigenetics (PACE) consortium.

Gemma Sharp et al.Apr 13, 2017
+83
J
Z
G
Pre-pregnancy maternal obesity is associated with adverse offspring outcomes at birth and later in life. Individual studies have shown that epigenetic modifications such as DNA methylation could contribute. Within the Pregnancy and Childhood Epigenetics (PACE) Consortium, we meta-analysed the association between pre-pregnancy maternal BMI and methylation at over 450,000 sites in newborn blood DNA, across 19 cohorts (9,340 mother-newborn pairs). We attempted to infer causality by comparing effects of maternal versus paternal BMI and incorporating genetic variation. In four additional cohorts (1,817 mother-child pairs), we meta-analysed the association between maternal BMI at the start of pregnancy and blood methylation in adolescents. In newborns, maternal BMI was associated with small (<0.2% per BMI unit (1kg/m2), P<1.06*10-7) methylation variation at 9,044 sites throughout the genome. Adjustment for estimated cell proportions greatly attenuated the number of significant CpGs to 104, including 86 sites common to the unadjusted model. At 72/86 sites, the direction of association was the same in newborns and adolescents, suggesting persistence of signals. However, we found evidence for a causal intrauterine effect of maternal BMI on newborn methylation at just 8/86 sites. In conclusion, this well-powered analysis identified robust associations between maternal adiposity and variations in newborn blood DNA methylation, but these small effects may be better explained by genetic or lifestyle factors than a causal intrauterine mechanism. This highlights the need for large-scale collaborative approaches and the application of causal inference techniques in epigenetic epidemiology.
4

Normal gastric tissueHelicobacter pyloriinfection is associated with epigenetic age acceleration, increased mitotic tick rate, tissue cell composition, and Natural Killer cell methylation alterations

Irma Vlasac et al.Jun 29, 2023
L
B
I
Gastric adenocarcinomas are a leading cause of global mortality, associated with chronic infection with Helicobacter pylori. The mechanisms by which infection with H. pylori contributes to carcinogenesis are not well understood. Recent studies from subjects with and without gastric cancer have identified significant DNA methylation alterations in normal gastric mucosa associated with H. pylori infection and gastric cancer risk. Here we further investigated DNA methylation alterations in normal gastric mucosa in gastric cancer cases (n = 42) and control subjects (n = 42) with H. pylori infection data. We assessed tissue cell type composition, DNA methylation alterations within cell populations, epigenetic aging, and repetitive element methylation.In normal gastric mucosa of both gastric cancer cases and control subjects, we observed increased epigenetic age acceleration associated with H. pylori infection. We also observed an increased mitotic tick rate associated with H. pylori infection in both gastric cancer cases and controls. Significant differences in immune cell populations associated with H. pylori infection in normal tissue from cancer cases and controls were identified using DNA methylation cell type deconvolution. We also found natural killer cell-specific methylation alterations in normal mucosa from gastric cancer patients with H. pylori infection.Our findings from normal gastric mucosa provide insight into underlying cellular composition and epigenetic aspects of H. pylori associated gastric cancer etiology.
0

MethylNet: An Automated and Modular Deep Learning Approach for DNA Methylation Analysis

Joshua Levy et al.Jul 4, 2019
+3
C
A
J
Background DNA methylation (DNAm) is an epigenetic regulator of gene expression programs that can be altered by environmental exposures, aging, and in pathogenesis. Traditional analyses that associate DNAm alterations with phenotypes suffer from multiple hypothesis testing and multi-collinearity due to the high-dimensional, continuous, interacting and non-linear nature of the data. Deep learning analyses have shown much promise to study disease heterogeneity. DNAm deep learning approaches have not yet been formalized into user-friendly frameworks for execution, training, and interpreting models. Here, we describe MethylNet, a DNAm deep learning method that can construct embeddings, make predictions, generate new data, and uncover unknown heterogeneity with minimal user supervision.Results The results of our experiments indicate that MethylNet can study cellular differences, grasp higher order information of cancer sub-types, estimate age and capture factors associated with smoking in concordance with known differences.Conclusion The ability of MethylNet to capture nonlinear interactions presents an opportunity for further study of unknown disease, cellular heterogeneity and aging processes.* 450K : HumanMethylation450 850K : HumanMethylationEPIC ANN : Artificial Neural Networks CpG : Cytosine-Guanine Dinucleotides CWL : Common Workflow Language DNAm : DNA Methylation EWAS : Epigenome-Wide Association Studies GPUs : Graphics Processing Units L-DMR : Leukocyte Differentially Methylated Regions RPMM : Recursively Partitioned Mixture Models SHAP : Shapley Additive Feature Explanations SVM : Support Vector Machine TCGA : The Cancer Genome Atlas UMAP : Uniform Manifold Approximation and Projection VAE : Variational Auto-encoders
Load More