We report a comprehensive proteogenomics analysis, including whole-genome sequencing, RNA sequencing, and proteomics and phosphoproteomics profiling, of 218 tumors across 7 histological types of childhood brain cancer: low-grade glioma (n = 93), ependymoma (32), high-grade glioma (25), medulloblastoma (22), ganglioglioma (18), craniopharyngioma (16), and atypical teratoid rhabdoid tumor (12). Proteomics data identify common biological themes that span histological boundaries, suggesting that treatments used for one histological type may be applied effectively to other tumors sharing similar proteomics features. Immune landscape characterization reveals diverse tumor microenvironments across and within diagnoses. Proteomics data further reveal functional effects of somatic mutations and copy number variations (CNVs) not evident in transcriptomics data. Kinase-substrate association and co-expression network analysis identify important biological mechanisms of tumorigenesis. This is the first large-scale proteogenomics analysis across traditional histological boundaries to uncover foundational pediatric brain tumor biology and inform rational treatment selection.

In the past two decades genomic data have been widely used to detect historical gene flow between species in a variety of plants and animals. The Tamias quadrivittatus group of North America chipmunks, which originated through a series of rapid speciation events, are known to undergo massive amounts of mitochondrial introgression. Yet in a recent analysis of targeted nuclear loci from the group, no evidence for cross-species introgression was detected, indicating widespread cytonuclear discordance. The study used heuristic methods that analyze summaries of the multilocus sequence data to detect gene flow, which may suffer from low power. Here we use the full likelihood method implemented in the Bayesian program BPP to reanalyze these data. We take a stepwise approach to constructing an introgression model by adding introgression events onto a well-supported binary species tree. The analysis detected robust evidence for multiple ancient introgression events affecting the nuclear genome, with introgression probabilities reaching 65%. We estimate population parameters and highlight the fact that species divergence times may be seriously underestimated if ancient cross-species gene flow is ignored in the analysis. Our analyses highlight the importance of using adequate statistical methods to reach reliable biological conclusions concerning cross-species gene flow.

Abstract Both SARS-CoV and SARS-CoV-2 use ACE2 receptors to enter epithelial cells in lung and many other tissues to cause human diseases. Genes and pathways that regulate ACE2 may facilitate/inhibit viral entry and replication, and genes and pathways that are controlled by ACE2 may be perturbed during infection, both affecting disease severity and outcomes. It is critical to understand how genes and pathways are associated with ACE2 in epithelial cells by leveraging proteomic data, but an accurate large-scale proteomic profiling at cellular resolution is not feasible at current stage. Therefore, we propose iProMix, a novel framework that decomposes bulk tissue proteomic data to identify epithelial cell component specific associations between ACE2 and other proteins. Unlike existing decomposition based association analyses, iProMix allows both predictors and outcomes to be impacted by cell type composition of the tissue and accounts for the impacts of decomposition variations and errors on hypothesis tests. It also builds in the functions to improve cell type estimation if estimates from existing literature are unsatisfactory. Simulations demonstrated that iProMix has well-controlled false discovery rate and large power in non-asymptotic settings with both correctly and mis-specified cell-type composition. We applied iProMix to the 110 adjacent normal tissue samples of patients with lung adenocarcinoma from Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, and identified that interferon α and γ pathways were most significantly associated with ACE2 protein abundances in epithelial cells. Interestingly, the associations were sex-specific that the positive associations were only observed in men, while in women the associations were negative.

Abstract Human bulk tissue samples comprise multiple cell types with diverse roles in disease etiology. Conventional transcriptome-wide association study (TWAS) approaches predict gene expression at the tissue level from genotype data, without considering cell-type heterogeneity, and test associations of the predicted tissue-level gene expression with disease. Here we develop MiXcan, a new TWAS approach that predicts cell-type-specific gene expression levels, identifies disease-associated genes via combination of cell-type-specific association signals for multiple cell types, and provides insight into the disease-critical cell type. We conducted the first cell-type-specific TWAS of breast cancer in 58,648 women and identified 12 transcriptome-wide significant genes using MiXcan compared with only eight genes using conventional approaches. Importantly, MiXcan identified genes with distinct associations in mammary epithelial versus stromal cells, including three new breast cancer susceptibility genes. These findings demonstrate that cell-type-specific TWAS can reveal new insights into the genetic and cellular etiology of breast cancer and other diseases.

S ummary Cancer cells disseminate during very early and sometimes asymptomatic stages of tumor progression. Granted that biological barriers to tumorigenesis exist, there must also be limiting steps to early dissemination, all of which remain largely unknown. We report that the orphan nuclear receptor NR2F1/COUP-TF1 serves as a barrier to early dissemination. High-resolution intravital imaging revealed that loss of function of NR2F1 in HER2+ early cancer cells increased in vivo dissemination without accelerating mammary tumor formation. NR2F1 expression was positively regulated by the tumor suppressive MMK3/6-p38-MAPK pathway and downregulated by HER2 and Wnt4 oncogenic signaling. NR2F1 downregulation by HER2 in early cancer cells led to decreased E-cadherin expression and β-catenin membrane localization, disorganized laminin 5 deposition, and increased expression of CK14, TWIST1, ZEB1 and PRRX1. Our findings reveal the existence of an inhibitory mechanism of dissemination regulated by NR2F1 downstream of HER2 signaling.

This article explores a novel dynamic network for vision and language (V&L) tasks, where the inferring structure is customized on the fly for different inputs. Most previous state-of-the-art (SOTA) approaches are static and handcrafted networks, which not only heavily rely on expert knowledge but also ignore the semantic diversity of input samples, therefore resulting in suboptimal performance. To address these issues, we propose a novel Dynamic Transformer Network (DTNet) for image captioning, which dynamically assigns customized paths to different samples, leading to discriminative yet accurate captions. Specifically, to build a rich routing space and improve routing efficiency, we introduce five types of basic cells and group them into two separate routing spaces according to their operating domains, i.e., spatial and channel. Then, we design a Spatial-Channel Joint Router (SCJR), which endows the model with the capability of path customization based on both spatial and channel information of the input sample. To validate the effectiveness of our proposed DTNet, we conduct extensive experiments on the MS-COCO dataset and achieve new SOTA performance on both the Karpathy split and the online test server. The source code is publicly available at https://github.com/xmu-xiaoma666/DTNet.

In this work, we propose iProFun, an integrative analysis tool to screen for Proteogenomic Functional traits perturbed by DNA copy number alterations (CNA) and DNA methylations. The goal is to characterize functional consequences of DNA copy number and methylation alterations in tumors and to facilitate screening for cancer drivers contributing to tumor initiation and progression. Specifically, we consider three functional molecular quantitative traits: mRNA expression levels, global protein abundances, and phosphoprotein abundances. We aim to identify those genes whose CNAs and/or DNA methylations have cis-associations with either some or all three types of molecular traits. In comparison with analyzing each molecular trait separately, the joint modeling of multi-omics data enjoys several benefits: iProFun experienced enhanced power for detecting significant cis-associations shared across different omics data types; and it also achieved better accuracy in inferring cis-associations unique to certain type(s) of molecular trait(s). For example, unique associations of CNA/methylations to global/phospho protein abundances may imply post-translational regulations. We applied iProFun to ovarian high-grade serous carcinoma tumor data from The Cancer Genome Atlas and Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, and identified CNAs and methylations of 500 and 122 genes, respectively, affecting the cis-functional molecular quantitative traits of the corresponding genes. We observed substantial power gain via the joint analysis of iProFun. For example, iProFun identified 130 genes whose CNAs were associated with phosphoprotein abundances by leveraging mRNA expression levels and global protein abundances. By comparison, analyses based on phosphoprotein data alone identified none. A group of these 130 genes clustered in a small region on Chromosome 14q, harboring the known oncogene, AKT1. In addition, iProFun identified one gene, CANX, whose DNA methylation has a cis-association with its global protein abundances but not its mRNA expression levels. These and other genes identified by iProFun could serve as potential drug targets for ovarian cancer.

The Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) initiative has generated extensive multi-omics data resources of deep proteogenomic profiles for multiple cancer types. To enable the broader community of biological and medical researchers to intuitively query, explore, and download data and analysis results from various CPTAC projects, we built a prototype user-friendly web application called 'ProTrack' with the CPTAC clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) data set (http://ccrcc.cptac-data-view.org). Here we describe the salient features of this application which provides a dynamic, comprehensive, and granular visualization of the rich proteogenomic data.