Previous genome-wide association studies (GWAS), conducted by our group and others, have identified loci that harbor risk variants for neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD). Human disease variants are enriched for polymorphisms that affect gene expression, including some that are known to associate with expression changes in the brain. Postulating that many variants confer risk to neurodegenerative disease via transcriptional regulatory mechanisms, we have analyzed gene expression levels in the brain tissue of subjects with AD and related diseases. Herein, we describe our collective datasets comprised of GWAS data from 2,099 subjects; microarray gene expression data from 773 brain samples, 186 of which also have RNAseq; and an independent cohort of 556 brain samples with RNAseq. We expect that these datasets, which are available to all qualified researchers, will enable investigators to explore and identify transcriptional mechanisms contributing to neurodegenerative diseases.

Abstract Translational biomedical research is generating exponentially more data: thousands of whole-genome sequences (WGS) are now available; brain data are doubling every two years. Analyses of Big Data, including imaging, genomic, phenotypic, and clinical data, present qualitatively new challenges as well as opportunities. Among the challenges is a proliferation in ways analyses can fail, due largely to the increasing length and complexity of processing pipelines. Anomalies in input data, runtime resource exhaustion or node failure in a distributed computation can all cause pipeline hiccups that are not necessarily obvious in the output. Flaws that can taint results may persist undetected in complex pipelines, a danger amplified by the fact that research is often concurrent with the development of the software on which it depends. On the positive side, the huge sample sizes increase statistical power, which in turn can shed new insight and motivate innovative analytic approaches. We have developed a framework for Big Data Quality Control (BDQC) including an extensible set of heuristic and statistical analyses that identify deviations in data without regard to its meaning (domain-blind analyses). BDQC takes advantage of large sample sizes to classify the samples, estimate distributions and identify outliers. Such outliers may be symptoms of technology failure (e.g., truncated output of one step of a pipeline for a single genome) or may reveal unsuspected “ signal” in the data (e.g., evidence of aneuploidy in a genome). We have applied the framework to validate real-world WGS analysis pipelines. BDQC successfully identified data outliers representing various failure classes, including genome analyses missing a whole chromosome or part thereof, hidden among thousands of intermediary output files. These failures could then be resolved by reanalyzing the affected samples. BDQC both identified hidden flaws as well as yielded new insights into the data. BDQC is designed to complement quality software development practices. There are multiple benefits from the application of BDQC at all pipeline stages. By verifying input correctness, it can help avoid expensive computations on flawed data. Analysis of intermediary and final results facilitates recovery from aberrant termination of processes. All these computationally inexpensive verifications reduce cryptic analytical artifacts that could seriously preclude clinical-grade genome interpretation. BDQC is available at https://github.com/ini-bdds/bdqc .

Big biomedical data create exciting opportunities for discovery, but make it difficult to capture analyses and outputs in forms that are findable, accessible, interoperable, and reusable (FAIR). In response, we describe tools that make it easy to capture, and assign identifiers to, data and code throughout the data lifecycle. We illustrate the use of these tools via a case study involving a multi-step analysis that creates an atlas of putative transcription factor binding sites from terabytes of ENCODE DNase I hypersensitive sites sequencing data. We show how the tools automate routine but complex tasks, capture analysis algorithms in understandable and reusable forms, and harness fast networks and powerful cloud computers to process data rapidly, all without sacrificing usability or reproducibility--thus ensuring that big data are not hard-to-(re)use data. We compare and contrast our approach with other approaches to big data analysis and reproducibility.

Telomeres shorten in replicating somatic cells and with age; in human leukocytes, telomere length (TL) is associated with a host of aging-related diseases. To date, 16 genome-wide association studies (GWAS) have identified twenty-three loci associated with leukocyte TL, but prior studies were primarily in individuals of European and Asian ancestry and relied on laboratory assays including Southern Blot and qPCR to quantify TL. Here, we estimated TL bioinformatically, leveraging whole genome sequencing (WGS) of whole blood from n=75,176 subjects in the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program. We performed the largest multi-ethnic and only WGS-based genome-wide association analysis of TL to date. We identified 22 associated loci (p-value <5x10-8), including 10 novel loci. Three of the novel loci map to genes involved in telomere maintenance and/or DNA damage repair: TERF2, RFWD3, and SAMHD1. Many of the 99 pathways identified in gene set enrichment analysis for the 22 loci (multiple-testing corrected false discovery rate (FDR) <0.05) pertain to telomere biology, including the top five (FDR<1x10-9). Importantly, several loci, including the recently identified TINF2 and ATM loci, showed strong ancestry-specific associations.

There is intense interest in mapping the tissue-specific binding sites of transcription factors in the human genome to reconstruct gene regulatory networks and predict functions for non-coding genetic variation. DNase-seq footprinting provides a means to predict the genome-wide binding sites for hundreds of transcription factors (TFs) simultaneously. However, despite the public availability of DNase-seq data for hundreds of samples, there is neither a unified analytical workflow nor a publicly accessible database providing the locations of footprints across all available samples. Here, we describe the implementation of a workflow for uniform processing of footprints using two state-of-the-art footprinting algorithms: Wellington and HINT. Our workflow then scans footprints for 1,530 sequence motifs to predict binding sites for 1,515 human transcription factors. We tested our workflow using 21 DNase-seq experiments of lymphoblastoid cell lines, generated by the ENCODE project. We trained a machine learning model to predict TF binding sites, integrating footprints with additional biologically-related features. This model achieved a maximum MCC of 0.423 and an AUC of 0.943 compared to ENCODE ChIP-seq data for 62 TFs in the same cell type. We applied our workflow to detect footprints in 206 DNase-seq experiments from ENCODE, spanning 27 human tissues. These footprints describe an expansive landscape of TF occupancy in the human genome. Across all tissues, we detected high-quality footprints spanning 9.8% of all nucleotides in the human genome with scores found to enrich for true positives. The highest tissue-specific coverage was observed for samples in the brain (4.4%), followed by extra-embryonic structure (2.6%) and skin (2.4%). In addition, we report a more lenient footprinting call set, providing some evidence of TF occupancy in at least one tissue for 34% of all genomic positions. Our cloud-based workflow and a database with all footprints and TF binding site predictions are available at www.trena.org.

Gene regulatory and metabolic network models have been used successfully in many organisms, but inherent differences between them make networks difficult to integrate. Probabilistic Regulation Of Metabolism (PROM) provides a partial solution, but it does not incorporate network inference and underperforms in eukaryotes. We present an Integrated Deduced REgulation And Metabolism (IDREAM) method that combines statistically inferred Environment and Gene Regulatory Influence Network (EGRIN) models with the PROM framework to create enhanced metabolic-regulatory network models. We used IDREAM to predict phenotypes and genetic interactions between transcription factors and genes encoding metabolic activities in the eukaryote, Saccharomyces cerevisiae. IDREAM models contain many fewer interactions than PROM and yet produce significantly more accurate growth predictions. IDREAM consistently outperformed PROM using any of three popular yeast metabolic models and across three experimental growth conditions. Importantly, IDREAM's enhanced accuracy makes it possible to identify subtle synthetic growth defects. With experimental validation, these novel genetic interactions involving the pyruvate dehydrogenase complex suggested a new role for fatty acid-responsive factor Oaf1 in regulating acetyl-CoA production in glucose grown cells.