Background: One of the core features of posttraumatic stress disorder (PTSD) is reexperiencing the trauma. The anterior insula (AI) was proposed to play a crucial role in these intrusive experiences. However, the dynamic function of the AI in reexperiencing trauma, as well as its putative modulation by effective therapy, still need to be specified. Methods: Thirty PTSD patients were enrolled and exposed to traumatic memory reactivation therapy. Resting-state fMRI scans were acquired before and after treatment. To explore AI directed influences over the rest of the brain, we referred to a mixed-model using pre/post Granger causality analysis seeded on the AI as a within-subject factor and treatment response as a between-subject factor. To further identify correlates of reexperiencing trauma, we investigated how intrusive severity affected: (i) causality maps and (ii) the spatial stability of other intrinsic brain networks. Results: We observed dynamic changes in AI effective connectivity in PTSD patients. Many within- and between-network causal paths were found to be less influenced by the AI after effective therapy. Insular influences were found positively correlated with flashback severity, while reexperiencing was linked with a stronger default mode network (DMN) and more unstable central executive network (CEN) connectivity. Conclusion: We showed that directed changes in AI signaling to the DMN and CEN at rest may underlie the degree of intrusive symptoms in PTSD. A positive response to treatment further induced changes in network-to-network anticorrelated patterns. Such findings may guide targeted neuromodulation strategies in PTSD patients not suitably improved by conventional treatment.

ABSTRACT BACKGROUND Functional magnetic resonance imaging (fMRI) capture aims at detecting auditory-verbal hallucinations (AVHs) from continuously recorded brain activity. Establishing efficient capture methods with low computational cost that easily generalize between patients remains a key objective in precision psychiatry. To address this issue, we developed a novel automatized fMRI-capture procedure for AVHs in schizophrenia patients. METHODS We used a previously validated, but labor-intensive, personalized fMRI-capture method to train a linear classifier using machine-learning techniques. We benchmarked the performances of this classifier on 2320 AVH periods vs . resting-state periods obtained from schizophrenia patients with frequent symptoms (n=23). We characterized patterns of BOLD activity that were predictive of AVH both within- and between-subjects. Generalizability was assessed with a second independent sample gathering 2000 AVH labels (n=34 schizophrenia patients), while specificity was tested with a nonclinical control sample performing an auditory imagery task (840 labels, n=20). RESULTS Our between-subject classifier achieved high decoding accuracy (area-under-the-curve, AUC = 0.85) and discriminated AVH from rest and verbal imagery. Optimizing the parameters on the first schizophrenia dataset and testing its performance on the second dataset led to a 0.85 out-of-sample AUC (0.88 for the converse test). We showed that AVH detection critically depends on local BOLD activity patterns within Broca’s area. CONCLUSIONS Our results demonstrate that it is possible to reliably detect AVH-states from BOLD signals in schizophrenia patients using a multivariate decoder without performing complex regularization procedures. These findings constitute a crucial step toward brain-based treatments for severe drug-resistant hallucinations.

Thousands of papers using resting-state functional magnetic resonance imaging (RS-fMRI) have been published on brain disorders. Results in each paper may have survived correction for multiple comparison. However, since there have been no robust results from large scale meta-analysis, we do not know how many of published results are truly positives. The present meta-analytic work included 60 original studies, with 57 studies (4 datasets, 2266 participants) that used a between-group design and 3 studies (1 dataset, 107 participants) that employed a within-group design. To evaluate the effect size of brain disorders, a very large neuroimaging dataset ranging from neurological to psychiatric disorders together with healthy individuals have been analyzed. Parkinson's disease off levodopa (PD-off) included 687 participants from 15 studies. PD on levodopa (PD-on) included 261 participants from 9 studies. Autism spectrum disorder (ASD) included 958 participants from 27 studies. The meta-analyses of a metric named amplitude of low frequency fluctuation (ALFF) showed that the effect size (Hedges'g) was 0.19 - 0.39 for the 4 datasets using between-group design and 0.46 for the dataset using within-group design. The effect size of PD-off, PD-on and ASD were 0.23, 0.39, and 0.19, respectively. Using the meta-analysis results as the robust results, the between-group design results of each study showed high false negative rates (median 99%), high false discovery rates (median 86%), and low accuracy (median 1%), regardless of whether stringent or liberal multiple comparison correction was used. The findings were similar for 4 RS-fMRI metrics including ALFF, regional homogeneity, and degree centrality, as well as for another widely used RS-fMRI metric namely seed-based functional connectivity. These observations suggest that multiple comparison correction does not control for false discoveries across multiple studies when the effect sizes are relatively small. Meta-analysis on un-thresholded t-maps is critical for the recovery of ground truth. We recommend that to achieve high reproducibility through meta-analysis, the neuroimaging research field should share raw data or, at minimum, provide un-thresholded statistical images.

Abstract Introduction Neuroimaging measurements of brain structural integrity are thought to be surrogates for brain health, but precise assessments require dedicated advanced image acquisitions. By means of describing the texture of conventional images beyond what meets the naked eye, radiomic analyses hold potential for evaluating brain health. We sought to: 1) evaluate this novel approach to assess brain structural integrity by predicting white matter hyperintensities burdens (WMH) and 2) uncover associations between predictive radiomic features and patients’ clinical phenotypes. Methods Our analyses were based on a multi-site cohort of 4,163 acute ischemic strokes (AIS) patients with T2-FLAIR MR images and corresponding deep-learning-generated total brain and WMH segmentation. Radiomic features were extracted from normal-appearing brain tissue (brain mask–WMH mask). Radiomics-based prediction of personalized WMH burden was done using ElasticNet linear regression. We built a radiomic signature of WMH with the most stable selected features predictive of WMH burden and then related this signature to clinical variables (age, sex, hypertension (HTN), atrial fibrillation (AF), diabetes mellitus (DM), coronary artery disease (CAD), and history of smoking) using canonical correlation analysis. Results Radiomic features were highly predictive of WMH burden (R 2 =0.855±0.011). Seven pairs of canonical variates (CV) significantly correlated the radiomics signature of WMH and clinical traits with respective canonical correlations of 0.81, 0.65, 0.42, 0.24, 0.20, 0.15, and 0.15 (FDR-corrected p-values CV1-6 <.001, p-value CV7 =.012). The clinical CV1 was mainly influenced by age, CV2 by sex, CV3 by history of smoking and DM, CV4 by HTN, CV5 by AF and DM, CV6 by CAD, and CV7 by CAD and DM. Conclusion Radiomics extracted from T2-FLAIR images of AIS patients capture microstructural damage of the cerebral parenchyma and correlate with clinical phenotypes. Further research could evaluate radiomics to predict the progression of WMH. Research in context Evidence before this study We did a systematic review on PubMed until December 1, 2020, for original articles and reviews in which radiomics were used to characterize stroke or cerebrovascular diseases. Radiomic analyses cover a broad ensemble of high-throughput quantification methods applicable to digitalized medical images that extract high-dimensional data by describing a given region of interest by its size, shape, histogram, and relationship between voxels. We used the search terms “radiomics” or “texture analysis”, and “stroke”, “cerebrovascular disease”, “small vessel disease”, or “white matter hyperintensities”. Our research identified 24 studies, 18 studying radiomics of stroke lesions and 6 studying cerebrovascular diseases. All the latter six studies were based on MRI (T1-FLAIR, dynamic contrast-enhanced imaging, T1 & T2-FLAIR, T2-FLAIR post-contrast, T2-FLAIR, and T2-TSE images). Four studies were describing small vessel disease, and two were predicting longitudinal progression of WMH. The average sample size was small with 96 patients included (maximum: 204). One study on 141 patients identified 7 T1-FLAIR radiomic features correlated with cardiovascular risk factors (age and hyperlipidemia) using univariate correlations. All studies were monocentric and performed on a single MRI scanner. Added value of this study To date and to the best of our knowledge, this is the largest radiomics study performed on cerebrovascular disease or any topic, and one of the very few to include a great diversity of participating sites with diverse clinical MRI scanners. This study is the first one to establish a radiomic signature of WMH and to interpret its relationship with common cardiovascular risk factors. Our findings add to the body of evidence that damage caused by small vessel disease extend beyond the visible white matter hyperintensities, but the added value resides in the detection of that subvisible damage on routinely acquired T2-FLAIR imaging. It also suggests that cardiovascular phenotypes might manifest in distinct textural patterns detectable on conventional clinical-grade T2-FLAIR images. Implications of all the available evidence Assessing brain structural integrity has implications for treatment selection, follow-up, prognosis, and recovery prediction in stroke patients but also other neurological disease populations. Measuring cerebral parenchymal structural integrity usually requires advanced imaging such as diffusion tensor imaging or functional MRI. Translation of those neuroimaging biomarkers remains uncommon in clinical practice mainly because of their time-consuming and costly acquisition. Our study provides a potential novel solution to assess brains’ structural integrity applicable to standard, routinely acquired T2-FLAIR imaging. Future research could, for instance, benchmark this radiomics approach against diffusion or functional MRI metrics in the prediction of cognitive or functional outcomes after stroke.