Summary

 Macroscopic cortical networks are important for cognitive function, but it remains challenging to construct anatomically plausible individual structural connectomes from human neuroimaging. We introduce a new technique for cortical network mapping based on inter-regional similarity of multiple morphometric parameters measured using multimodal MRI. In three cohorts (two human, one macaque), we find that the resulting morphometric similarity networks (MSNs) have a complex topological organization comprising modules and high-degree hubs. Human MSN modules recapitulate known cortical cytoarchitectonic divisions, and greater inter-regional morphometric similarity was associated with stronger inter-regional co-expression of genes enriched for neuronal terms. Comparing macaque MSNs with tract-tracing data confirmed that morphometric similarity was related to axonal connectivity. Finally, variation in the degree of human MSN nodes accounted for about 40% of between-subject variability in IQ. Morphometric similarity mapping provides a novel, robust, and biologically plausible approach to understanding how human cortical networks underpin individual differences in psychological functions.

SUMMARY The sleep and circadian systems act in concert to regulate sleep-wake timing, yet the molecular mechanisms that underpin their interaction to induce sleep remain unknown. Synaptic protein phosphorylation, driven by the kinase SIK3, correlates with sleep pressure, however it is unclear whether these phosphoproteome changes are causally responsible for inducing sleep. Here we show that the light-dependent activity of SIK1 controls the phosphorylation of a subset of the brain phosphoproteome to induce sleep in a manner that is independent of sleep pressure. By uncoupling phosphorylation and sleep induction from sleep pressure, we establish that synaptic protein phosphorylation provides a causal mechanism for the induction of sleep under different environmental contexts. Furthermore, we propose a framework that details how the salt-inducible kinases regulate the synaptic phosphoproteome to integrate exogenous and endogenous stimuli, thereby providing the molecular basis upon which the sleep and circadian systems interact to control the sleep-wake cycle.

Abstract Sex chromosome aneuploidy (SCA) enhances risk for several psychiatric disorders associated with the limbic system, including mood and autism spectrum disorders. These patients provide a powerful genetics-first model for understanding the biological basis of psychopathology. Additionally, these disorders are frequently sex-biased in prevalence, further suggesting an etiological role for sex chromosomes. To clarify how limbic anatomy varies across sex and sex chromosome complement, we characterized amygdala and hippocampus structure in a uniquely large sample of patients carrying supernumerary sex chromosomes (n = 132) and typically developing controls (n=166). After correction for sex-differences in brain size, karyotypically normal males (XY) and females (XX) did not differ in volume or shape of either structure. In contrast, all SCAs were associated with lowered amygdala volume relative to gonadally-matched controls. This effect was robust to three different methods for total brain volume correction, including an allometric analysis that derived normative scaling rules for these structures in a separate, typically developing population (n = 79). Hippocampal volume was insensitive to SCA after correction for total brain volume. However, surface-based analysis revealed that SCA, regardless of specific karyotype, was consistently associated with a spatially specific pattern of shape change in both amygdala and hippocampus. In particular, SCA was accompanied by contraction around the basomedial nucleus of the amygdala and an area within the hippocampal surface that cuts across hippocampal subfields. These results demonstrate the power of SCA as a model to understand how copy number variation can precipitate changes in brain systems relevant to psychiatric disease.

The amygdala and hippocampus are two adjacent allocortical structures implicated in sex-biased and developmentally-emergent psychopathology. However, the spatiotemporal dynamics of amygdalo-hippocampal development remain poorly understood in healthy humans. The current study defined trajectories of volume and shape change for the amygdala and hippocampus by applying a multi-atlas segmentation pipeline (MAGeT-Brain) and semi-parametric mixed-effects spline modeling to 1,529 longitudinally-acquired structural MRI brain scans from a large, single-center cohort of 792 youth (403 males, 389 females) between the ages of 5 and 25 years old. We found that amygdala and hippocampus volumes both follow curvilinear and sexually dimorphic growth trajectories. These sex-biases were particularly striking in the amygdala: males showed a significantly later and slower adolescent deceleration in volume expansion (at age 20 years) than females (age 13 years). Shape analysis localized significant hot-spots of sex-biased anatomical development in sub-regional territories overlying rostral and caudal extremes of the CA1/2 in the hippocampus, and the centromedial nuclear group of the amygdala. In both sexes, principal components analysis revealed close integration of amygdala and hippocampus shape change along two main topographically-organized axes - low vs. high areal expansion, and early vs. late growth deceleration. These results bring greater resolution to our spatiotemporal understanding of amygdalo-hippocampal development in healthy males and females and discover focal sex-differences in the structural maturation of the brain components that may contribute to differences in behavior and psychopathology that emerge during adolescence.

Evolutionary and developmental increases in primate brain size have been accompanied by systematic shifts in the proportionality of different primate brain systems. However, it remains unknown if and how brain patterning varies across the more than 2-fold inter-individual variation in brain size that occurs amongst typically-developing humans. Using in vivo neuroimaging data from 2 independent cohorts totaling nearly 3000 individuals, we find that larger-brained humans show preferential areal expansion within specific fronto-parietal cortical networks (default mode, dorsal attentional) and related subcortical regions, at the expense of primary sensory/motor systems. This targeted areal expansion recapitulates cortical remodeling across evolution, manifests by early childhood and is linked to molecular signatures of heightened metabolic cost. Our results define a new organizing principle in human brain patterning which governs the highly-coordinated remodeling of human brain shape as a function of naturally-occurring variations in brain size.

Macroscopic cortical networks are important for cognitive function, but it remains challenging to construct anatomically plausible individual structural connectomes from human neuroimaging. We introduce a new technique for cortical network mapping, based on inter-regional similarity of multiple morphometric parameters measured using multimodal MRI. In three cohorts (two human, one macaque), we find that the resulting morphometric similarity networks (MSNs) have a complex topological organisation comprising modules and high-degree hubs. Human MSN modules recapitulate known cortical cytoarchitectonic divisions, and greater inter-regional morphometric similarity was associated with stronger inter-regional co-expression of genes enriched for neuronal terms. Comparing macaque MSNs to tract-tracing data confirmed that morphometric similarity was related to axonal connectivity. Finally, variation in the degree of human MSN nodes accounted for about 40% of between-subject variability in IQ. Morphometric similarity mapping provides a novel, robust and biologically plausible approach to understanding how human cortical networks underpin individual differences in psychological functions.

Childhood socioeconomic status (SES) impacts cognitive development and mental health, but its association with structural brain development is not yet well-characterized. Here, we analyzed 1243 longitudinally-acquired structural MRI scans from 623 youth to investigate the relation between SES and cortical and subcortical morphology between ages 5 and 25 years. We found positive associations between SES and total volumes of the brain, cortical sheet, and four separate subcortical structures. These associations were developmentally fixed rather than age-dependent. Surface-based shape analysis revealed that higher SES is associated with areal expansion of (i) lateral prefrontal, anterior cingulate, lateral temporal, and superior parietal cortices and (ii) ventrolateral thalamic, and medial amygdalo-hippocampal sub-regions. Meta-analyses of functional imaging data indicate that cortical correlates of SES are centered on brain systems subserving sensorimotor functions, language, memory, and emotional processing. We further show that anatomical variation within a subset of these cortical regions partially mediates the positive association between SES and IQ. Finally, we identify neuroanatomical correlates of SES that exist above and beyond accompanying variation in IQ. Our findings clarify the spatiotemporal patterning of SES-related neuroanatomical variation and inform ongoing efforts to dissect the causal pathways underpinning observed associations between childhood SES and regional brain anatomy.

Summary Human iPSC and macrophages derived from them are increasingly popular tools for research into both infectious and degenerative diseases. However, as the field strives for greater modelling accuracy, it is becoming ever more challenging to justify the use of undefined and proprietary media for the culture of these cells. We describe here two fully defined, serum-free, open-source media for the culture of iPSC and differentiation of iPSC-derived macrophages. These media are equally capable of maintaining these cells compared to commercial alternatives. The macrophages differentiated in these defined media display improved terminally differentiated cell characteristics, reduced basal expression of induced anti-viral response genes, and improved polarisation capacity. We conclude that cells cultured in these media are an appropriate and malleable model for tissue resident macrophages, on which future differentiation techniques can be built.