Introduction: Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a prevalent, severe and tenacious psychopathological consequence of traumatic events. Neurobehavioral mechanisms underlying PTSD pathogenesis have been identified, and may serve as risk-resilience factors during the early aftermath of trauma exposure. Longitudinally documenting the neurobehavioral dimensions of early responses to trauma may help characterize survivors at risk and inform mechanism-based interventions. We present two independent longitudinal studies that repeatedly probed clinical symptoms and neurocognitive domains in recent trauma survivors. We hypothesized that better neurocognitive functioning shortly after trauma will be associated with less severe PTSD symptoms a year later, and that an early neurocognitive intervention will improve cognitive functioning and reduce PTSD symptoms. Methods: Participants in both studies were adult survivors of traumatic events admitted to two general hospitals' emergency departments (EDs) in Israel. The studies used identical clinical and neurocognitive tools, which included assessment of PTSD symptoms and diagnosis, and a battery of neurocognitive tests. The first study evaluated 181 trauma-exposed individuals one-, six-, and 14 months following trauma exposure. The second study evaluated 97 trauma survivors 1 month after trauma exposure, randomly allocated to 30 days of web-based neurocognitive intervention (n = 50) or control tasks (n = 47), and re-evaluated all subjects three- and 6 months after trauma exposure. Results: In the first study, individuals with better cognitive flexibility at 1 month post-trauma showed significantly less severe PTSD symptoms after 13 months (p = 0.002). In the second study, the neurocognitive training group showed more improvement in cognitive flexibility post-intervention (p = 0.019), and lower PTSD symptoms 6 months post-trauma (p = 0.017), compared with controls. Intervention- induced improvement in cognitive flexibility positively correlated with clinical improvement (p = 0.002). Discussion: Cognitive flexibility, shortly after trauma exposure, emerged as a significant predictor of PTSD symptom severity. It was also ameliorated by a neurocognitive intervention and associated with a better treatment outcome. These findings support further research into the implementation of mechanism-driven neurocognitive preventive interventions for PTSD.

Background: Post-traumatic stress disorder (PTSD) is triggered by distinct events and is therefore amenable to studies of its early pathogenesis. Longitudinal studies during the year that follows trauma exposure revealed typical symptom trajectories leading to either recovery or protracted PTSD. Thezneurobehavioral correlates of early PTSD symptoms' trajectories have not been longitudinally explored.Objective: To present the rationale and design of a longitudinal study exploring the relationship between evolving PTSD symptoms and co-occurring cognitive functioning and structural and functional brain imaging parameters.Method: Adult civilians consecutively admitted to a general hospital emergency room (ER) for traumatic injury will be screened for early PTSD symptoms suggestive of chronic PTSD risk, and consecutively evaluated 1, 6 and 14 months following the traumatic event. Consecutive assessments will include structured clinical interviews for PTSD and comorbid disorders, self-reported depression and anxiety symptoms, a web-based assessment of cognitive domains previously linked with PTSD (e.g., memory, executive functions, cognitive flexibility), high-resolution structural MRI of both grey and white matter, functional resting-state connectivity, and fMRI tasks examining emotional reactivity and regulation, as well as motivation processing and sensitivity to risk and reward. Data analyses will explore putative cognitive predictors of non-remitting PTSD, and brain structural and functional correlates of PTSD persistence or recovery.Conclusion: This work will longitudinally document patterns of brain structures, connectivity, and functioning, predictive of (or associated with) emerging PTSD during the critical first year of after the traumatic event. It will thereby inform our understanding of the disorder's pathogenesis and underlying neuropathology. Challenges to longitudinal MRI studies of recent survivors, and methodological choices used to optimize the study's design are discussed.

Low hippocampal volume could serve as an early risk factor for posttraumatic stress disorder (PTSD) in interaction with other brain anomalies of developmental origin. One such anomaly may well be the presence of a large cavum septum pellucidum (CSP), which has been loosely associated with PTSD. We performed a longitudinal prospective study of recent trauma survivors. We hypothesized that at 1 month after trauma exposure the relation between hippocampal volume and PTSD symptom severity will be moderated by CSP volume, and that this early interaction will account for persistent PTSD symptoms at subsequent time points. One hundred seventy-one adults (87 women, average age 34.22 years [range, 18–65 years of age]) who were admitted to a general hospital’s emergency department after a traumatic event underwent clinical assessment and structural magnetic resonance imaging within 1 month after trauma. Follow-up clinical evaluations were conducted at 6 (n = 97) and 14 (n = 78) months after trauma. Hippocampal and CSP volumes were measured automatically by FreeSurfer software and verified manually by a neuroradiologist (D.N.). At 1 month after trauma, CSP volume significantly moderated the relation between hippocampal volume and PTSD severity (p = .026), and this interaction further predicted symptom severity at 14 months posttrauma (p = .018). Specifically, individuals with a smaller hippocampus and larger CSP at 1 month posttrauma showed more severe symptoms at 1 and 14 months after trauma exposure. Our study provides evidence for an early neuroanatomical risk factors for PTSD, which could also predict the progression of the disorder in the year after trauma exposure. Such a simple-to-acquire neuroanatomical signature for PTSD could guide early management as well as long-term monitoring.

Processing negatively and positively valenced stimuli involves multiple brain regions including the amygdala and ventral striatum (VS). Posttraumatic stress disorder (PTSD) is often associated with hyperresponsivity to negatively valenced stimuli, yet recent evidence also points to deficient positive valence functioning. It is yet unclear what the relative contribution is of such opposing valence processing shortly after trauma to the development of chronic PTSD.Neurobehavioral indicators of motivational positive versus negative valence sensitivities were longitudinally assessed in 171 adults (87 females, age = 34.19 ± 11.47 years) at 1, 6, and 14 months following trauma exposure (time point 1 [TP1], TP2, and TP3, respectively). Using a gambling functional magnetic resonance imaging paradigm, amygdala and VS functionality (activity and functional connectivity with the prefrontal cortex) in response to rewards versus punishments were assessed with relation to PTSD severity at different time points. The effect of valence processing was depicted behaviorally by the amount of risk taken to maximize reward.PTSD severity at TP1 was associated with greater neural functionality in the amygdala (but not in the VS) toward punishments versus rewards, and with fewer risky choices. PTSD severity at TP3 was associated with decreased neural functionality in both the VS and the amygdala toward rewards versus punishments at TP1 (but not with risky behavior). Explainable machine learning revealed the primacy of VS-biased processing, over the amygdala, in predicting PTSD severity at TP3.These results highlight the importance of biased neural responsivity to positive relative to negative motivational outcomes in PTSD development. Novel therapeutic strategies early after trauma may thus target both valence fronts.

The weak link between subjective symptom-based diagnostic methods for posttraumatic psychopathology and objectively measured neurobiological indices forms a barrier to the development of effective personalized treatments. To overcome this problem, recent studies have aimed to stratify psychiatric disorders by identifying consistent subgroups based on objective neural markers. Along these lines, a promising 2021 study by Stevens et al. identified distinct brain-based biotypes associated with different longitudinal patterns of posttraumatic symptoms. Here, the authors conducted a conceptual nonexact replication of that study using a comparable data set from a multimodal longitudinal study of recent trauma survivors.A total of 130 participants (mean age, 33.61 years, SD=11.21; 48% women) admitted to a general hospital emergency department following trauma exposure underwent demographic, clinical, and neuroimaging assessments 1, 6, and 14 months after trauma. All analyses followed the pipeline outlined in the original study and were conducted in collaboration with its authors.Task-based functional MRI conducted 1 month posttrauma was used to identify four clusters of individuals based on profiles of neural activity reflecting threat and reward reactivity. These clusters were not identical to the previously identified brain-based biotypes and were not associated with prospective symptoms of posttraumatic psychopathology.Overall, these findings suggest that the original brain-based biotypes of trauma resilience and psychopathology may not generalize to other populations. Thus, caution is warranted when attempting to define subtypes of psychiatric vulnerability using neural indices before treatment implications can be fully realized. Additional replication studies are needed to identify more stable and generalizable neuroimaging-based biotypes of posttraumatic psychopathology.

Abstract Real-time fMRI neurofeedback is an increasingly popular neuroimaging technique that allows an individual to gain control over his/her own brain signals, which can lead to improvements in behavior in healthy participants as well as to improvements of clinical symptoms in patient populations. However, a considerably large ratio of participants undergoing neurofeedback training do not learn to control their own brain signals and, consequently, do not benefit from neurofeedback interventions, which limits clinical efficacy of neurofeedback interventions. As neurofeedback success varies between studies and participants, it is important to identify factors that might influence neurofeedback success. Here, for the first time, we employed a big data machine learning approach to investigate the influence of 20 different design-specific (e.g. activity vs. connectivity feedback), region of interest-specific (e.g. cortical vs. subcortical) and subject-specific factors (e.g. age) on neurofeedback performance and improvement in 608 participants from 28 independent experiments. With a classification accuracy of 60% (considerably different from chance level), we identified two factors that significantly influenced neurofeedback performance: Both the inclusion of a pre-training no-feedback run before neurofeedback training and neurofeedback training of patients as compared to healthy participants were associated with better neurofeedback performance. The positive effect of pre-training no-feedback runs on neurofeedback performance might be due to the familiarization of participants with the neurofeedback setup and the mental imagery task before neurofeedback training runs. Better performance of patients as compared to healthy participants might be driven by higher motivation of patients, higher ranges for the regulation of dysfunctional brain signals, or a more extensive piloting of clinical experimental paradigms. Due to the large heterogeneity of our dataset, these findings likely generalize across neurofeedback studies, thus providing guidance for designing more efficient neurofeedback studies specifically for improving clinical neurofeedback-based interventions. To facilitate the development of data-driven recommendations for specific design details and subpopulations the field would benefit from stronger engagement in Open Science and data sharing.

Abstract Negative and positive valence systems (NVS and PVS) pertain to processing of aversive and rewarding stimuli, respectively. Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) has been typically associated with hyper-responsivity of the NVS, and more recently, with deficient PVS functionality. The respective roles of these systems in early PTSD development have yet to be resolved. Here, we assessed neurobehavioral indicators of PVS and NVS longitudinally among 171 adult civilians at 1-, 6-, and 14-months following trauma exposure (TP1, TP2, and TP3). Using the ‘Safe or Risky Domino Choice’ (SRDC) game during fMRI, NVS and PVS functionality (i.e., activity and connectivity) were indicated by the amygdala and ventral striatum (VS) responses to punishments and rewards, respectively. The complementary functionality of these systems was behaviorally assessed as the percentage of risky choices taken during the game. Results revealed that increased amygdala functionality at TP1 was associated with greater PTSD severity at TP1 and TP3, specifically with hyperarousal and intrusion. Decreased VS functionality at TP1 was associated with greater PTSD severity at TP3, specifically with avoidance. Explainable machine learning revealed the primacy of PVS over NVS functionality at TP1 in predicting PTSD severity at TP3. Behaviorally, fewer risky choices were associated with more severe symptoms at TP1, especially with intrusion and avoidance. Overall, these results suggest a differential and potentially complementary involvement of NVS and PVS in PTSD development following trauma. Early therapeutics for PTSD in the immediate aftermath of trauma may thus target both negative and positive valence processing.

Stressful experiences modulate neuro-circuitry function, and the temporal trajectory of these alterations, elapsing from early disturbances to late recovery, heavily influences resilience for psychopathology. In our previous work, we found that sustainability of subjective stress feeling following an acute social stressor, corresponded to neural stress response as indicated by resting-state functional connectivity (rsFC). In particular, we found that sustained enhancement of amygdala-hippocampus rsFC, for as long as 2 hours following lab stress induction, anti-correlated with faster recovery in stress feelings (Vaisvaser et al., 2013, 2016). Nevertheless, it is yet unknown if such acute rsFC changes could also mark long-term recovery from traumatic life stress.

Abstract Contemporary symptom-based diagnosis of Post-traumatic Stress Disorder (PTSD) largely overlooks related neurobehavioral findings and rely entirely on subjective interpersonal reporting. Previous studies associating objective biomarkers with PTSD have mostly used the disorder’s symptom-based diagnosis as main outcome measure, overlooking the actual clustering and richness of phenotypical features associated with PTSD. Here, we aimed to computationally derive potential neurocognitive biomarkers that could efficiently differentiate PTSD subtypes, based on an observational cohort study of recent trauma survivors. A three-staged semi-unsupervised method (“3C”) was used to categorize trauma survivors based on current PTSD diagnostics, derive clusters of PTSD based on features related to symptom load, and to classify participants’ cluster membership using objective features. A total of 256 features were extracted from psychometrics, cognitive, structural and functional neuroimaging data, obtained from 101 adult civilians (age=34.80±11.95, 51 females) evaluated within a month of trauma exposure. Multi-domain features that best differentiated cluster membership were indicated by using importance analysis, classification trees, and ANOVA. Results revealed that entorhinal and rostral anterior cingulate cortices volumes (structural domain), in-task amygdala’s functional connectivity with the insula and thalamus (functional domain), executive function and cognitive flexibility (cognitive domain) best differentiated between two clusters related to PTSD severity. Cross-validation established the results’ robustness and consistency within this sample. Multi-domain biomarkers revealed by the 3C analytics offer objective classifiers of post-traumatic morbidity shortly following trauma. They also map onto previously documented neurobehavioral PTSD features, supporting the future use of standardized and objective measurements to more precisely identify psychopathology subgroups shortly after trauma.

Abstract Contemporary symptom-based diagnosis of post-traumatic stress disorder (PTSD) largely overlooks related neurobehavioral mechanisms and relies entirely on subjective interpersonal reporting. Previous studies associating biomarkers with PTSD have mostly used symptom-based diagnosis as the main outcome measure, disregarding the wide variability and richness of PTSD phenotypical features. Here, we aimed to computationally derive potential biomarkers that could efficiently differentiate PTSD subtypes among recent trauma survivors. A three-staged semi-unsupervised method (“3C”) was used to firstly categorize individuals by current PTSD symptom severity, then derive clusters based on clinical features related to PTSD (e.g. anxiety and depression), and finally to classify participants’ cluster membership using objective multi-domain features. A total of 256 features were extracted from psychometrics, cognitive functioning, and both structural and functional MRI data, obtained from 101 adult civilians (age = 34.80 ± 11.95; 51 females) evaluated within 1 month of trauma exposure. The features that best differentiated cluster membership were assessed by importance analysis, classification tree, and ANOVA. Results revealed that entorhinal and rostral anterior cingulate cortices volumes (structural MRI domain), in-task amygdala’s functional connectivity with the insula and thalamus (functional MRI domain), executive function and cognitive flexibility (cognitive testing domain) best differentiated between two clusters associated with PTSD severity. Cross-validation established the results’ robustness and consistency within this sample. The neural and cognitive potential biomarkers revealed by the 3C analytics offer objective classifiers of post-traumatic morbidity shortly following trauma. They also map onto previously documented neurobehavioral mechanisms associated with PTSD and demonstrate the usefulness of standardized and objective measurements as differentiating clinical sub-classes shortly after trauma.