Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample-size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 individuals with ASD and 27,969 controls that identified five genome-wide-significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), we identified seven additional loci shared with other traits at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture, we found both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis, and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD. A genome-wide-association meta-analysis of 18,381 austim spectrum disorder (ASD) cases and 27,969 controls identifies five risk loci. The authors find quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes.

Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

Genes overlap across psychiatric disease Many genome-wide studies have examined genes associated with a range of neuropsychiatric disorders. However, the degree to which the genetic underpinnings of these diseases differ or overlap is unknown. Gandal et al. performed meta-analyses of transcriptomic studies covering five major psychiatric disorders and compared cases and controls to identify coexpressed gene modules. From this, they found that some psychiatric disorders share global gene expression patterns. This overlap in polygenic traits in neuropsychiatric disorders may allow for better diagnosis and treatment. Science , this issue p. 693

Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%. 1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide. 2-7 MDD is a major cause of disability worldwide. 8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5×10 −10 ), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD.

Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 ASD cases and 27,969 controls that identifies five genome-wide significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), seven additional loci shared with other traits are identified at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture we find both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes, in contrast to what is typically seen in other complex disorders. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD, just as it has been in a broad range of important psychiatric and diverse medical phenotypes.

Introduction: It's imperative to understand the specific and shared aetiologies of major depression and cardio-metabolic disease, as both traits are frequently comorbid and each represents a major burden to society. This study examined whether there is a genetic association between major depression and cardio-metabolic traits and if this association is stratified by age at onset for major depression. Methods: Polygenic risk scores analysis and linkage disequilibrium score regression was performed to examine whether differences in shared genetic aetiology exist between depression case control status (N cases = 40,940, N controls = 67,532), earlier (N = 15,844), and later onset depression (N = 15,800) with body mass index, coronary artery disease, stroke, and type 2 diabetes in eleven data sets from the Psychiatric Genomics Consortium, Generation Scotland, and UK Biobank. Results: All cardio-metabolic polygenic risk scores were associated with depression status. Significant genetic correlations were found between depression and body mass index, coronary artery disease, and type 2 diabetes. Higher polygenic risk for body mass index, coronary artery disease and type 2 diabetes was associated with both early and later onset depression, while higher polygenic risk for stroke was associated with later onset depression only. Significant genetic correlations were found between body mass index and later onset depression, and between coronary artery disease and both early and late onset depression. Conclusions: The phenotypic associations between major depression and cardio-metabolic traits may partly reflect their overlapping genetic aetiology irrespective of the age depression first presents.

Objective: Over 90% of suicide attempters have a psychiatric diagnosis, however twin and family studies suggest that the genetic etiology of suicide attempt (SA) is partially distinct from that of the psychiatric disorders themselves. Here, we present the largest genome-wide association study (GWAS) on suicide attempt using major depressive disorder (MDD), bipolar disorder (BIP) and schizophrenia (SCZ) cohorts from the Psychiatric Genomics Consortium. Method: Samples comprise 1622 suicide attempters and 8786 non-attempters with MDD, 3264 attempters and 5500 non-attempters with BIP and 1683 attempters and 2946 non-attempters with SCZ. SA GWAS were performed comparing attempters to non-attempters in each disorder followed by meta-analysis across disorders. Polygenic risk scoring investigated the genetic relationship between SA and the psychiatric disorders. Results: Three genome-wide significant loci for SA were found: one associated with SA in MDD, one in BIP, and one in the meta-analysis of SA in mood disorders. These associations were not replicated in independent mood disorder cohorts from the UK Biobank and iPSYCH. Polygenic risk scores for major depression were significantly associated with SA in MDD (P=0.0002), BIP (P=0.0006) and SCZ (P=0.0006). Conclusions: This study provides new information on genetic associations and the genetic etiology of SA across psychiatric disorders. The finding that polygenic risk scores for major depression predict suicide attempt across disorders provide a possible starting point for predictive modelling and preventative strategies. Further collaborative efforts to increase sample size hold potential to robustly identify genetic associations and gain biological insights into the etiology of suicide attempt.

Objective This study aimed to examine the national variation in government-subsidised healthcare costs of residents in long-term care facilities (LTCFs) and costs differences by resident and facility characteristics.Methods A retrospective population-based cohort study was conducted using linked national aged and healthcare data of older people (≥65years) living in 2112 LTCFs in Australia. Individuals' pharmaceutical, out-of-hospital, hospitalisation and emergency presentations direct costs were aggregated from the linked healthcare data. Average annual healthcare costs per resident were estimated using generalised linear models, adjusting for covariates. Cost estimates were compared by resident dementia status and facility characteristics (location, ownership type and size).Results Of the 75,142 residents examined, 70% (N=52,142) were women and 53.4% (N=40,137) were living with dementia. The average annual healthcare cost (all costs in $A) was $9233 (95% CI $9150–$9295) per resident, with hospitalisation accounting for 47.2% of the healthcare costs. Residents without dementia had higher healthcare costs ($11,097, 95% CI $10,995–$11,200) compared to those with dementia ($7561, 95% CI $7502–$7620). Residents living in for-profit LTCFs had higher adjusted average overall annual healthcare costs ($11,324, 95% CI $11,185–$11,463) compared to those living in not-for-profit ($11,017, 95% CI $10,895–$11,139) and government ($9731, 95% CI $9365–$10,099) facilities.Conclusions The healthcare costs incurred by residents of LTCFs varied by presence of dementia and facility ownership. The variation in costs may be associated with residents' care needs, care models and difference in quality of care across LTCFs. As hospitalisation is the biggest driver of the healthcare costs, strategies to reduce preventable hospitalisations may reduce downstream cost burden to the health system.

Background: The prevalence of depression is higher in individuals suffering from autoimmune diseases, but the mechanisms underlying the observed comorbidities are unknown. Epidemiological findings point to a bi-directional relationship - that depression increases the risk of developing an autoimmune disease, and vice-versa. Shared genetic etiology is a plausible explanation for the overlap between depression and autoimmune diseases. In this study we tested whether genetic variation in the Major Histocompatibility Complex (MHC), which is associated with risk for autoimmune diseases, is also associated with risk for depression. Method: We fine-mapped the classical MHC (chr6: 29.6-33.1 Mb), imputing 216 Human Leukocyte Antigen (HLA) alleles and four Complement Component 4 (C4) haplotypes in studies from the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) Major Depressive Disorder (MDD) working group and the UK Biobank (UKB). In the 26 PGC-MDD studies, cases met a lifetime diagnosis of MDD, determined by a structured diagnostic interview. In the UKB, cases and controls were identified from an online mental health questionnaire. The total sample size was 45,149 depression cases and 86,698 controls. We tested for association between depression status and imputed MHC variants in each study and performed an inverse-variance weighted meta-analysis across the PGC-MDD and UKB samples, applying both a conservative region-wide significance threshold (3.9-e6) and a candidate threshold (1.6e-4). Results: No HLA alleles or C4 haplotypes were associated with depression at the conservative threshold in the PGC, UKB or meta-analysis. HLA-B*08:01 was associated with modest protection for depression at the candidate threshold in the meta-analysis. Under the conservative threshold, 70 SNPs were detected in the UKB and 143 SNPs were detected in the meta-analysis, mirroring previous findings from highly powered GWAS of depression. Discussion: We found no evidence that HLA alleles, which play a major role in the genetic susceptibility to autoimmune diseases, or C4 haplotypes, which are strongly associated with schizophrenia, confer risk for depression. These results indicate that autoimmune diseases and depression do not share common risk loci of moderate or large effect in the MHC.

Abstract Objective To characterise the socio‐demographic characteristics, aged and health care needs, and aged care services used by older Aboriginal and Torres Strait Islander people assessed for aged care service eligibility. Study design Population‐based retrospective cohort study; analysis of Registry of Senior Australians (ROSA) National Historical Cohort data. Setting, participants Aboriginal and Torres Strait Islander people aged 50 years or older who were first assessed for aged care service eligibility (permanent residential aged care, home care package, respite care, or transition care) during 1 January 2017 – 31 December 2019. Major outcome measures Socio‐demographic and aged care assessment characteristics; health conditions and functional limitations recorded at the time of the assessment; subsequent aged care service use. Results The median age of the 6209 people assessed for aged care service eligibility was 67 years (interquartile range [IQR], 60–75 years), 3626 were women (58.4%), and 4043 lived in regional to very remote areas of Australia (65.1%). Aboriginal health workers were involved in 655 eligibility assessments (10.5%). The median number of health conditions was six (IQR, 4–8); 6013 (96.9%) had two or more health conditions, and 2592 (41.8%) had seven or more. Comorbidity was most frequent among people with mental health conditions: 597 of 1136 people with anxiety (52.5%) and 1170 of 2416 people with depression (48.5%) had seven or more other medical conditions. Geriatric syndromes were recorded for 2265 people (36.5%); assistance with at least one functional activity was required by 6190 people (99.7%). A total of 6114 people (98.5%) were approved for at least one aged care service, 3218 of whom (52.6%) subsequently used these services; the first services used were most frequently home care packages (1660 people, 51.6%). Conclusion Despite the high care needs of older Aboriginal and Torres Strait Islander people, only 52% used aged care services for which they were eligible. It is likely that the health and aged care needs of older Aboriginal and Torres Strait Islander people are not being adequately met.