Abstract The present study revealed the genomic architecture of Akkermansia in human gut by analyzing 1,119 near-complete metagenome-assembled genomes, 84 public available genomes, and 1 newly sequenced A. glycaniphila strain. We found that 1) the genomes of Akkermansia formed 4 species (including 2 candidate species) with distinct interspecies similarity and differed genomic characteristics, and 2) the population of A. muciniphila was structured by 3 previously identified phylogroups (Amuc I, II, and III) referring to 1,132 genomes and 1 new phylogroup (defined as Amuc IV) that contained 62 genomes. Amuc III was presented in Chinese population and Amuc IV was mainly distributed in western populations. A large number of gene of functions, pathways, and carbohydrate active enzymes that specifically associated to phylogroups. Our findings based on over a thousand genomes strengthened the previous knowledge and provided new insights into the population structure and ecology of Akkermansia in human gut.

ABSTRACT Most of the gastric cancer (GC) worldwide are ascribed to Helicobacter pylori ( H. pylori ) infections, which have a detrimental effect on the immunotherapy’s efficacy. Comprehensively dissecting the key cell players and molecular pathways associated with cancer immunotherapies is critical for developing novel therapeutic strategies against H. pylori infection associated GC. We performed a comprehensive single-cell transcriptome analysis of nine GC with current H. pylori infection (HpGC), three GC with previous H. pylori infection (ex-HpGC), six GC without H. pylori infection (non-HpGC), and six healthy controls (HC). We also investigated key cell players and molecular pathways associated with GC immunotherapy outcomes. We revealed the molecular heterogeneity of different cell components in GC including epithelium, immune cells, and cancer-associated fibroblasts (CAFs) at the single-cell level. The malignant epithelium of HpGC exhibited high expression level of inflammatory and epithelial-mesenchymal transition (EMT) signature, HpGC and ex-HpGC were enriched with VEGFA+ angiogenic tumor-associated macrophages (Angio-TAM) and IL11+ inflammatory CAF (iCAF), characterized by high expression levels of NECTIN2 and VEGFA/B. Additionally, we found significant correlations between the abundance of iCAF with Angio-TAM and TIGIT+ suppressive T cells, and iCAF interacted with Angio-TAM through the VEGF and ANGPTL angiogenic pathways. We also developed an immune signature and angiogenic signature and demonstrated that the iCAF abundance and angiogenic signature could predict poor immunotherapy outcomes in GC.We revealed the transcriptome characteristics and heterogeneity of various cellular constituents of HpGC and demonstrated that a synergistic combination of immunotherapy and anti-angiogenic targeted therapy may be an effective therapeutic modality for HpGC.

Abstract Leptospirosis, caused by pathogenic Leptospira species, has emerged as a widespread zoonotic disease worldwide. Macrophages mediate the elimination of pathogens through phagocytosis and cytokine production. Scavenger receptor A1 (SR-A1), one of the critical receptors mediating this process, plays a complicated role in innate immunity. However, the role of SR-A1 in the immune response against pathogenic Leptospira invasion is unknown. In the present study, we found that SR-A1 is an important nonopsonic phagocytic receptor on murine macrophages for Leptospira . We also found that leptospiral LPS is the ligand of SR-A1. However, intraperitoneal injection of leptospires into WT mice presented with more severe jaundice, subcutaneous hemorrhaging, and higher bacteria burdens in blood and tissues than that of SR-A1 -/- mice. Exacerbated cytokine and inflammatory mediator levels were also observed in WT mice and higher recruited macrophages in the liver than those of SR-A1 -/- mice. Our findings collectively reveal that although beneficial in the uptake of Leptospira by macrophage, SR-A1 might be exploited by Leptospira to promote bacterial dissemination and modulate inflammatory activation, which causes a more severe infection in the host. These results provide our new insights into the innate immune response during early infection by L. interrogans .