ABSTRACT Objective Some studies have suggested alterations of structural brain asymmetry in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), but findings have been contradictory and based on small samples. Here we performed the largest-ever analysis of brain left-right asymmetry in ADHD, using 39 datasets of the ENIGMA consortium. Methods We analyzed asymmetry of subcortical and cerebral cortical structures in up to 1,978 people with ADHD and unaffected 1,917 controls. Asymmetry Indexes (AIs) were calculated per participant for each bilaterally paired measure, and linear mixed effects modelling was applied separately in children, adolescents, adults, and the total sample, to test exhaustively for potential associations of ADHD with structural brain asymmetries. Results There was no evidence for altered caudate nucleus asymmetry in ADHD, in contrast to prior literature. In children, there was less rightward asymmetry of the total hemispheric surface area compared to controls ( t =2.4, P =0.019). Lower rightward asymmetry of medial orbitofrontal cortex surface area in ADHD ( t =2.4, P =0.007) was similar to a recent finding for autism spectrum disorder. There were also some differences in cortical thickness asymmetry across age groups. In adults with ADHD, globus pallidus asymmetry was altered compared to those without ADHD. However, all effects were small (Cohen’s d from −0.18 to 0.18) and would not survive study-wide correction for multiple testing. Conclusion Prior studies of altered structural brain asymmetry in ADHD were likely underpowered to detect the small effects reported here. Altered structural asymmetry is unlikely to provide a useful biomarker for ADHD, but may provide neurobiological insights into the trait.

Abstract Background Left-right asymmetry is an important organizing feature of the healthy brain. Various studies have reported altered structural brain asymmetry in autism spectrum disorder (ASD). However, findings have been inconsistent, likely due to limited sample sizes and low statistical power. Methods We investigated 1,774 subjects with ASD and 1,809 controls, from 54 datasets, for differences in the asymmetry of thickness and surface area of 34 cerebral cortical regions. We also examined global hemispheric measures of cortical thickness and area asymmetry, and volumetric asymmetries of subcortical structures. Data were obtained via the ASD Working Group of the ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis) consortium. T1-weighted MRI data were processed with a single protocol using FreeSurfer and the Desikan-Killiany atlas. Results ASD was significantly associated with reduced leftward asymmetry of total hemispheric average cortical thickness, compared to controls. Eight regional thickness asymmetries, distributed over the cortex, also showed significant associations with diagnosis after correction for multiple comparisons, for which asymmetry was again generally lower in ASD versus controls. In addition, the medial orbitofrontal surface area was less rightward asymmetric in ASD than controls, and the putamen volume was more leftward asymmetric in ASD than controls. The largest effect size had Cohen’s d = 0.15. Most effects did not depend on age, sex, IQ, or disorder severity. Conclusion Altered lateralized neurodevelopment is suggested in ASD, affecting widespread cortical regions with diverse functions. Large-scale analysis was necessary to reliably detect, and accurately describe, subtle alterations of structural brain asymmetry in this disorder.

Left-handedness is a complex trait which might sometimes involve rare, monogenic contributions. Situs inversus (SI) of the visceral organs can occur with Primary Ciliary Dyskinesia (PCD), due to mutations which affect left-right axis formation. Roughly 10% of people with SI and PCD are left-handed, similar to the general population. However, in non-PCD SI, the rate of left-handedness may be elevated. We sequenced the genomes of nine non-PCD SI people who show an elevated rate of left-handedness (five out of nine). We also sequenced six SI people with PCD as positive controls, and fifteen unaffected people as technical controls. Recessive mutations in known PCD genes were found in all positive controls with PCD. Of the nine non-PCD SI cases, two had recessive mutations in known PCD genes, suggesting reduced penetrance for PCD, and one had a recessive mutation in the non-PCD laterality gene PKD1L1. However, six of the nine non-PCD SI cases, including most of the left-handers, had no mutations in likely candidate genes, nor any significant biological pathways affected by their mutations. Therefore we did not identify a molecular link between visceral and brain laterality. While we cannot exclude a monogenic basis for non-PCD SI with left-handedness, multifactorial and non-genetic models must also be considered.

Abstract Small average differences in the left-right asymmetry of cerebral cortical thickness have been reported in individuals with autism spectrum disorder (ASD) compared to typically developing controls. Although these alterations affect multiple and widespread cortical regional asymmetries, the extent to which specific structural networks might be affected remains unknown. Inter-regional morphological covariance analysis can capture network connectivity relations between different cortical areas at the macroscale level. Here, we used cortical thickness data from 1,455 individuals with ASD and 1,560 controls, across 43 independent datasets of the ENIGMA consortium’s ASD Working Group, to assess hemispheric asymmetries of intra-individual structural covariance networks, using graph theory-based topological metrics. Compared with typical features of small-world architecture in controls, the ASD sample showed significantly altered asymmetry of hemispheric networks involving the fusiform, rostral middle frontal, and medial orbitofrontal cortex, driven by shifts toward higher randomization of the corresponding right-hemispheric networks in ASD. A network involving the superior frontal cortex showed decreased right-hemisphere randomization. Based on comparisons with meta-analyzed functional neuroimaging data, the altered connectivity asymmetry particularly affected networks that subserve working memory, executive functions, language, reading, and sensorimotor processes. Taken together, these findings provide new insights into how altered brain left-right asymmetry in ASD affects specific structural and functional brain networks. Altered asymmetrical brain development in ASD may be partly propagated among spatially distant regions through structural connectivity.

The average human brain is characterized by a global left-right asymmetry of shape, including a well-known 'torque' on the fronto-occipital axis, and less-studied differences on the dorsal-ventral axis. Torque has been claimed to be human-specific. However, the functional significance and developmental mechanisms underlying the global aspects of brain anatomical asymmetry are unknown. Here we used a registration-based approach with respect to a symmetrical template, to carry out the largest-ever analysis of global brain asymmetry in magnetic resonance imaging data. Three population datasets were used, the UK Biobank (N = 21,389), Human Connectome Project (N = 1,113) and BIL&GIN (N = 453). At the population level, there was an anterior and dorsal skew of the right hemisphere, relative to the left. Variances of this skew on the anterior-occipital and dorsal-ventral axes were largely independent, but both measures were associated with handedness, as well as various regional grey and white matter metrics. Both skew measures also showed heritabilities of 5%-10%, and four potential loci were identified in genome-wide association scanning. Several phenotypic variables related to early life experiences, cognitive functions, or mental health showed associations with the skew measures. These results provide replicable associations of global brain structural asymmetry measures with left-handedness, as well as insights into molecular genetic and early life factors which may contribute to brain asymmetry.

Language is supported by a distributed network of brain regions with a particular contribution from the left hemisphere. A multi-level understanding of this network requires studying the genetic architecture of its functional connectivity and hemispheric asymmetry. We used resting state functional imaging data from 29,681 participants from the UK Biobank to measure functional connectivity between 18 left-hemisphere regions implicated in multimodal sentence-level processing, as well as their homotopic regions in the right-hemisphere, and interhemispheric connections. Multivariate genome-wide association analysis of this total network, based on common genetic variants (with population frequencies above 1%), identified 14 loci associated with network functional connectivity. Three of these loci were also associated with hemispheric differences of intrahemispheric connectivity. Polygenic dispositions to lower language-related abilities, dyslexia and left-handedness were associated with generally reduced leftward asymmetry of functional connectivity, but with some trait- and connection-specific exceptions. Exome-wide association analysis based on rare, protein-altering variants (frequencies < 1%) suggested 7 additional genes. These findings shed new light on the genetic contributions to language network connectivity and its asymmetry based on both common and rare genetic variants, and reveal genetic links to language-related traits and hemispheric dominance for hand preference.