JS
Joshua Schiffer
Author with expertise in Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
15
(60% Open Access)
Cited by:
638
h-index:
40
/
i10-index:
95
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients

Robert Gottlieb et al.Dec 22, 2021
+29
R
M
R
Remdesivir improves clinical outcomes in patients hospitalized with moderate-to-severe coronavirus disease 2019 (Covid-19). Whether the use of remdesivir in symptomatic, nonhospitalized patients with Covid-19 who are at high risk for disease progression prevents hospitalization is uncertain.We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving nonhospitalized patients with Covid-19 who had symptom onset within the previous 7 days and who had at least one risk factor for disease progression (age ≥60 years, obesity, or certain coexisting medical conditions). Patients were randomly assigned to receive intravenous remdesivir (200 mg on day 1 and 100 mg on days 2 and 3) or placebo. The primary efficacy end point was a composite of Covid-19-related hospitalization or death from any cause by day 28. The primary safety end point was any adverse event. A secondary end point was a composite of a Covid-19-related medically attended visit or death from any cause by day 28.A total of 562 patients who underwent randomization and received at least one dose of remdesivir or placebo were included in the analyses: 279 patients in the remdesivir group and 283 in the placebo group. The mean age was 50 years, 47.9% of the patients were women, and 41.8% were Hispanic or Latinx. The most common coexisting conditions were diabetes mellitus (61.6%), obesity (55.2%), and hypertension (47.7%). Covid-19-related hospitalization or death from any cause occurred in 2 patients (0.7%) in the remdesivir group and in 15 (5.3%) in the placebo group (hazard ratio, 0.13; 95% confidence interval [CI], 0.03 to 0.59; P = 0.008). A total of 4 of 246 patients (1.6%) in the remdesivir group and 21 of 252 (8.3%) in the placebo group had a Covid-19-related medically attended visit by day 28 (hazard ratio, 0.19; 95% CI, 0.07 to 0.56). No patients had died by day 28. Adverse events occurred in 42.3% of the patients in the remdesivir group and in 46.3% of those in the placebo group.Among nonhospitalized patients who were at high risk for Covid-19 progression, a 3-day course of remdesivir had an acceptable safety profile and resulted in an 87% lower risk of hospitalization or death than placebo. (Funded by Gilead Sciences; PINETREE ClinicalTrials.gov number, NCT04501952; EudraCT number, 2020-003510-12.).
9

Mathematical modeling explains differential SARS CoV-2 kinetics in lung and nasal passages in remdesivir treated rhesus macaques

Ashish Goyal et al.Jun 22, 2020
J
E
E
A
Abstract Remdesivir was recently demonstrated to decrease recovery time in hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection. In rhesus macaques, early initiation of remdesivir therapy prevented pneumonia and lowered viral loads in the lung, but viral loads increased in the nasal passages five days after therapy. We developed mathematical models to explain these results. We identified that 1) drug potency is slightly higher in nasal passages than in lungs, 2) viral load decrease in lungs relative to nasal passages during therapy because of infection-dependent generation of refractory cells in the lung, 3) incomplete drug potency in the lung that decreases viral loads even slightly may allow substantially less lung damage, and 4) increases in nasal viral load may occur due to a slight blunting of peak viral load and subsequent decrease of the intensity of the innate immune response, as well as a lack of refractory cells. We also hypothesize that direct inoculation of the trachea in rhesus macaques may not recapitulate natural infection as lung damage occurs more abruptly in this model than in human infection. We demonstrate with sensitivity analysis that a drug with higher potency could completely suppress viral replication and lower viral loads abruptly in the nasal passages as well as the lung. One Sentence Summary We developed a mathematical model to explain why remdesivir has a greater antiviral effect on SARS CoV-2 in lung versus nasal passages in rhesus macaques.
9
Citation16
0
Save
0

Mathematical modeling to reveal breakthrough mechanisms in the HIV Antibody Mediated Prevention (AMP) trials

David Reeves et al.Jan 1, 2020
+11
E
Y
D
0
Citation9
0
Save
8

Tracking SARS-CoV-2 Spike Protein Mutations in the United States (2020/01 – 2021/03) Using a Statistical Learning Strategy

Lue Zhao et al.Jun 15, 2021
+7
D
L
L
The emergence and establishment of SARS-CoV-2 variants of interest (VOI) and variants of concern (VOC) highlight the importance of genomic surveillance. We propose a statistical learning strategy (SLS) for identifying and spatiotemporally tracking potentially relevant Spike protein mutations. We analyzed 167,893 Spike protein sequences from US COVID-19 cases (excluding 21,391 sequences from VOI/VOC strains) deposited at GISAID from January 19, 2020 to March 15, 2021. Alignment against the reference Spike protein sequence led to the identification of viral residue variants (VRVs), i.e., residues harboring a substitution compared to the reference strain. Next, generalized additive models were applied to model VRV temporal dynamics, to identify VRVs with significant and substantial dynamics (false discovery rate q-value <0.01; maximum VRV proportion > 10% on at least one day). Unsupervised learning was then applied to hierarchically organize VRVs by spatiotemporal patterns and identify VRV-haplotypes. Finally, homology modelling was performed to gain insight into potential impact of VRVs on Spike protein structure. We identified 90 VRVs, 71 of which have not previously been observed in a VOI/VOC, and 35 of which have emerged recently and are durably present. Our analysis identifies 17 VRVs ∼91 days earlier than their first corresponding VOI/VOC publication. Unsupervised learning revealed eight VRV-haplotypes of 4 VRVs or more, suggesting two emerging strains (B1.1.222 and B.1.234). Structural modeling supported potential functional impact of the D1118H and L452R mutations. The SLS approach equally monitors all Spike residues over time, independently of existing phylogenic classifications, and is complementary to existing genomic surveillance methods.
8
Citation6
0
Save
0

Increased oral Epstein-Barr virus shedding with HIV-1 co-infection is due to a combination of B cell activation and impaired cellular immune control

Catherine Byrne et al.Mar 24, 2019
+9
J
C
C
Abstract Epstein-Barr virus (EBV) infection is transmitted by saliva and is a major cause of cancer in people living with HIV/AIDS as well as in the general population. To better understand the determinants of oral EBV shedding we evaluated the frequency and quantity of detectable EBV in the saliva in a prospective cohort study of 85 adults in Uganda, half of whom were co-infected with HIV-1. Participants were not receiving antiviral medications, and those with HIV-1 co-infection had a CD4+ T cell count >200 cells/mm 3 . Daily, self-collected oral swabs were collected over a 4-week period. Compared with HIV-1 uninfected participants, co-infected participants had an increased frequency of oral EBV shedding (IRR=1.27, 95% CI=1.10-1.47). To explain why EBV oral shedding is greater in HIV-1 co-infected participants, we developed a stochastic, mechanistic mathematical model that describes the dynamics of EBV, infected cells, and antiviral cellular immune responses within the tonsillar epithelium, and examined parameter-specific differences between individuals of different HIV-1 infection statuses. We fit the model to our observational data using Approximate Bayesian Computation. After fitting, model simulations showed high fidelity to daily oral shedding time-courses and matched key summary statistics. Examination of the model revealed that higher EBV loads in saliva are driven by B cell activation causing EBV lytic replication in the tonsils, in combination with a less effective EBV-specific cellular immune response. Thus, both these factors contribute to higher and more frequent EBV shedding in HIV-1 co-infected individuals compared to HIV-1 uninfected individuals. These conclusions were further validated by modelling daily oral EBV shedding in a 26-participant North American cohort. Our results provide insights into the determinants of EBV shedding and implicate B cell activation to be a potential therapeutic target to reduce EBV replication in HIV-1 co-infected individuals at high risk for EBV-related malignancies. Author summary Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous infection worldwide. Infection with EBV is associated with the development of several kinds of cancer, including B cell lymphoma and nasopharyngeal carcinoma. Rates of EBV replication and disease are higher in individuals who are also infected with HIV-1. HIV-1 infection is associated with increased B cell activation, which is known to induce EBV reactivation, as well as immunodeficiency resulting from loss of T cells. However, whether these factors contribute to higher rates of EBV replication during co-infection, and by how much, was unknown. We analysed oral EBV shedding data in a cohort of adults from Uganda that were chronically infected with EBV. We found that participants that were HIV-1 infected were much more likely to have detectable quantities of EBV in their saliva. Also, when detected, the quantity of EBV present in the saliva was usually higher in HIV-1 infected participants. To better understand these findings, we developed a mathematical model to describe the dynamics of EBV, EBV-infected cells, and the cellular immune response within the tonsils. By rigorously matching our model to our participant data, we determined that high EBV loads in saliva are caused by high rates of infected B cell activation, as well as worse cellular immune control of EBV infection. These results provide an explanation of the impact of HIV-1 on EBV infection. Further, they suggest that strategies that suppress B cell activation may prevent EBV-related malignancy in people who are also infected with HIV-1.
0
Citation4
0
Save
0

A unifying model to explain frequent SARS-CoV-2 rebound after nirmatrelvir treatment and limited prophylactic efficacy

Shadisadat Esmaeili et al.Jun 28, 2024
+3
J
K
S
Abstract In a pivotal trial (EPIC-HR), a 5-day course of oral ritonavir-boosted nirmatrelvir, given early during symptomatic SARS-CoV-2 infection (within three days of symptoms onset), decreased hospitalization and death by 89.1% and nasal viral load by 0.87 log relative to placebo in high-risk individuals. Yet, nirmatrelvir/ritonavir failed as post-exposure prophylaxis in a trial, and frequent viral rebound has been observed in subsequent cohorts. We develop a mathematical model capturing viral-immune dynamics and nirmatrelvir pharmacokinetics that recapitulates viral loads from this and another clinical trial (PLATCOV). Our results suggest that nirmatrelvir’s in vivo potency is significantly lower than in vitro assays predict. According to our model, a maximally potent agent would reduce the viral load by approximately 3.5 logs relative to placebo at 5 days. The model identifies that earlier initiation and shorter treatment duration are key predictors of post-treatment rebound. Extension of treatment to 10 days for Omicron variant infection in vaccinated individuals, rather than increasing dose or dosing frequency, is predicted to lower the incidence of viral rebound significantly.
0
Citation2
0
Save
0

Dynamics of virological and immunological markers of HIV persistence after allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in the IciStem cohort: a prospective observational cohort study

María Salgado et al.May 28, 2024
+60
M
C
M
Background Allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT) markedly reduces HIV reservoirs, but the mechanisms by which this occurs are only partly understood. In this study, we aimed to describe the dynamics of virological and immunological markers of HIV persistence after allo-HSCT. Methods In this prospective observational cohort study, we analysed the viral reservoir and serological dynamics in IciStem cohort participants with HIV who had undergone allo-HSCT and were receiving antiretroviral therapy, ten of whom had received cells from donors with the CCR5Δ32 mutation. Participants from Belgium, Canada, Germany, Italy, the Netherlands, Spain, Switzerland, and the UK were included in the cohort both prospectively and retrospectively between June 1, 2014 and April 30, 2019. In the first 6 months after allo-HSCT, participants had monthly assessments, with annual assessments thereafter, with the protocol tailored to accommodate for the individual health status of each participant. HIV reservoirs were measured in blood and tissues and HIV-specific antibodies were measured in plasma. We used the Wilcoxon signed-rank test to compare data collected before and after allo-HSCT in participants for whom longitudinal data were available. When the paired test was not possible, we used the Mann-Whitney U test. We developed a mathematical model to study the factors influencing HIV reservoir reduction in people with HIV after allo-HSCT. Findings We included 30 people with HIV with haematological malignancies who received a transplant between Sept 1, 2009 and April 30, 2019 and were enrolled within the IciStem cohort and included in this analysis. HIV reservoirs in peripheral blood were reduced immediately after full donor chimerism was achieved, generally accompanied by undetectable HIV-DNA in bone marrow, ileum, lymph nodes, and cerebrospinal fluid, regardless of donor CCR5 genotype. HIV-specific antibody levels and functionality values declined more slowly than direct HIV reservoir values, decaying significantly only months after full donor chimerism. Mathematical modelling suggests that allogeneic immunity mediated by donor cells is the main viral reservoir depletion mechanism after massive reservoir reduction during conditioning chemotherapy before allo-HSCT (half-life of latently infected replication-competent cells decreased from 44 months to 1·5 months). Interpretation Our work provides, for the first time, data on the effects of allo-HSCT in the context of HIV infection. Additionally, we raise the question of which marker can serve as the last reporter of the residual viraemia, postulating that the absence of T-cell immune responses might be a more reliable marker than antibody decline after allo-HSCT. Funding amfAR (American Foundation for AIDS Research; ARCHE Program), National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, and Dutch Aidsfonds.
0
Citation2
0
Save
0

Complementing 16S rRNA gene amplicon sequencing with estimates of total bacterial load to infer absolute species concentrations in the vaginal microbiome

Florencia Boshier et al.Apr 5, 2019
+4
A
S
F
Whereas 16S rRNA gene amplicon sequencing quantifies relative abundances of bacterial taxa, variation in total bacterial load between samples restricts its ability to reflect absolute concentration of individual species. Quantitative PCR (qPCR) can quantify individual species, but it is not practical to develop a suite of qPCR assays for every bacterium present in a diverse sample. We analyzed 1320 samples from 20 women with a history of frequent bacterial vaginosis, who self-collected vaginal swabs daily over 60 days. We inferred bacterial concentrations by taking the product of species relative abundance (assessed by 16S rRNA gene amplicon sequencing) and total bacterial load (measured by broad-range 16S rRNA gene qPCR). Log 10 -converted inferred concentrations correlated with targeted qPCR (r = 0. 935, p<2.2e-16) for seven key bacterial species. The mean inferred concentration error varied across bacteria, with rarer bacterial vaginosis-associated bacteria associated with larger errors. 92% of errors >0.5 log 10 occurred when relative abundance was <10%. Many errors occurred during early bacterial expansion or late contraction. When relative abundance of a species is >10%, inferred concentrations are reliable proxies for targeted qPCR. However, targeted qPCR is required to capture bacteria at low relative abundance, particularly with BV-associated bacteria during the early onset of bacterial vaginosis.
0
Citation2
0
Save
0

Viral diversity is an obligate consideration in CRISPR/Cas9 designs for HIV cure

Pavitra Roychoudhury et al.Jan 27, 2018
+4
D
H
P
RNA-guided CRISPR/Cas9 systems can be designed to mutate or excise the integrated HIV genome from latently infected cells and have therefore been proposed as a curative approach for HIV. However, most studies to date have focused on molecular clones with ideal target site recognition and do not account for target site variability observed within and between patients. For clinical success and broad applicability, guide RNA (gRNA) selection must account for circulating strain diversity and incorporate the within-host diversity of HIV. To address this, we identified a set of gRNAs targeting HIV LTR, gag and pol using publicly available sequences for these genes. We ranked gRNAs according to global conservation across HIV-1 group M and within subtypes A-C. By considering paired and triplet combinations of gRNAs, we found triplet sets of target sites such that at least one of the gRNAs in the set was present in over 98% of all globally-available sequences. We then selected 59 gRNAs from our list of highly-conserved LTR target sites and evaluated in vitro activity using a loss-of-function LTR-GFP fusion reporter. We achieved efficient GFP knockdown with multiple gRNAs and found clustering of highly active gRNA target sites near the middle of the LTR. Using published deep-sequence data from HIV-infected patients, we found that globally conserved sites also had greater within-host target conservation. Lastly, we developed a mathematical model based on varying distributions of within-host HIV sequence diversity and enzyme efficacy. We used the model to estimate the number of doses required to deplete the latent reservoir and achieve functional cure thresholds. Our modeling results highlight the importance of within-host target site conservation. While increased doses may overcome low target cleavage efficiency, inadequate targeting of rare strains is predicted to lead to rebound upon ART cessation even with many doses.
0

Elimination of HSV-2 infected cells is mediated predominantly by paracrine effects of tissue-resident T cell derived cytokines

Pavitra Roychoudhury et al.Apr 18, 2019
+7
J
L
P
The mechanisms underlying rapid elimination of herpes simplex virus-2 (HSV-2) in the human genital tract despite low tissue-resident CD8+ T-cell density (TRM) are unknown. We analyzed shedding episodes during chronic HSV-2 infection: viral clearance always occurred within 24 hours of detection even if viral load exceeded 10^7 HSV DNA copies; surges in granzyme B and interferon-γ occurred within the early hours after reactivation. We next developed a mathematical model of an HSV-2 genital ulcer to integrate mechanistic observations of TRM in situ proliferation, trafficking, cytolytic effects and cytokine alarm signaling from murine studies with viral kinetics, histopathology and lesion size data from humans. A sufficiently high density of HSV-2 specific TRM predicted rapid contact-mediated elimination of infected cells. At lower TRM densities, TRM must initiate a rapidly diffusing, polyfunctional cytokine response in order to eliminate of a majority of infected cells and eradicate briskly spreading HSV-2 infection.
Load More