Recently, it has been demonstrated that the fat-derived protein adiponectin is an important insulin-sensitizing adipocytokine which is downregulated in insulin resistance and obesity and replenishment of which in adiponectin-deficient states improves insulin sensitivity. To clarify the regulation of adiponectin gene expression, 3T3-L1 adipocytes were treated with various hormones known to induce insulin resistance in vivo and adiponectin mRNA was measured by quantitative real-time reverse transcription–polymerase chain reaction. Interestingly, treatment of 3T3-L1 cells with 100 nM insulin, 10 ng/ml tumor necrosis factor (TNF) α, or 100 nM dexamethasone for 16 h suppressed adiponectin gene expression by about 50 to 85% while angiotensin 2, growth hormone, and triiodothyronine did not have any effect. Furthermore, insulin reduced the level of adiponectin mRNA in a dose- and time-dependent fashion with inhibition detectable at concentrations as low as 10 nM insulin and as early as 4 h after effector addition. The inhibitory effect of insulin was partially reversed by pretreatment of 3T3-L1 cells with pharmacological inhibitors of p44/42 mitogen-activated protein (MAP) kinase, phosphatidylinositol (PI) 3-kinase, and p70S6 kinase. Moreover, the negative effects of insulin, TNFα, and dexamethasone on adiponectin gene expression could be completely reversed by withdrawal of the hormones for 24 h. Taken together, our results suggest that adiponectin gene expression is reversibly downregulated by insulin, TNFα, and dexamethasone. The data support the concept of adiponectin being an important selectively controlled modulator of insulin sensitivity.

Recently, it has been shown that adiponectin is an important insulin-sensitizing fat-derived protein which is downregulated in insulin resistance and obesity, and replenishment of which improves insulin sensitivity. In contrast, interleukin (IL)-6 appears as an adipocytokine serum concentrations of which are elevated in these states. However, it has not been determined whether IL-6 might impact on expression and secretion of adiponectin. To clarify this, 3T3-L1 adipocytes were treated with different concentrations of IL-6 for various periods of time. Adiponectin mRNA was measured by quantitative real-time reverse transcription-polymerase chain reaction and secretion was determined by radioimmunoassays. Interestingly, treatment of 3T3-L1 cells with 30 ng/ml IL-6 significantly decreased adiponectin secretion to 75% of control levels. Adiponectin secretion was also inhibited between 25% and 45% by chronic treatment with forskolin (50 μM), tumor necrosis factor α (100 ng/ml), and dexamethasone (100 nM). Furthermore, adiponectin mRNA expression was downregulated by up to 50% in a time- and dose-dependent manner, with significant inhibition detectable at concentrations as low as 3 ng/ml IL-6 and as early as 8 h after effector addition. The inhibitory effect of IL-6 was partially reversed by pretreatment of 3T3-L1 cells with pharmacological inhibitors of a p44/42 mitogen-activated protein (MAP) kinase. Moreover, the negative effect of IL-6 on adiponectin mRNA expression could be reversed by withdrawal of the hormone for 24 h. Taken together, our results suggest that adiponectin gene expression is reversibly downregulated by IL-6 and support the concept of adiponectin being an important selectively controlled modulator of insulin sensitivity.

The corpus callosum (CC) is the principal white matter fiber bundle connecting neocortical areas of the two hemispheres. Although an object of extensive research, important details about the anatomical and functional organization of the human CC are still largely unknown. Here we focused on the callosal motor fibers (CMFs) that connect the primary motor cortices (M1) of the two hemispheres. Topography and somatotopy of CMFs were explored by using a combined functional magnetic resonance imaging/diffusion tensor imaging fiber-tracking procedure. CMF microstructure was assessed by fractional anisotropy (FA), and CMF functional connectivity between the hand areas of M1 was measured by interhemispheric inhibition using paired-pulse transcranial magnetic stimulation. CMFs mapped onto the posterior body and isthmus of the CC, with hand CMFs running significantly more anteriorly and ventrally than foot CMFs. FA of the hand CMFs but not FA of the foot CMFs correlated linearly with interhemispheric inhibition between the M1 hand areas. Findings demonstrate that CMFs connecting defined body representations of M1 map onto a circumscribed region in the CC in a somatotopically organized manner. The significant and topographically specific positive correlation between FA and interhemispheric inhibition strongly suggests that microstructure can be directly linked to functional connectivity. This provides a novel way of exploring human brain function that may allow prediction of functional connectivity from variability of microstructure in healthy individuals, and potentially, abnormality of functional connectivity in neurological or psychiatric patients.

To assess neurochemical deficits in patients with Parkinson disease (PD) associated dementia (PDD) in vivo.The authors performed combined PET with N-[11C]-methyl-4-piperidyl acetate (MP4A) and 18F-fluorodopa (FDOPA) for evaluation of cholinergic and dopaminergic transmitter changes in 17 non-demented patients with PD and 10 patients with PDD. Data were compared to 31 age-matched controls by a combined region-of-interest and voxel-based Statistical Parametric Mapping analysis.The striatal FDOPA uptake was significantly decreased in PD and PDD without differences between the groups. The global cortical MP4A binding was severely reduced in PDD (29.7%, p < 0.001 vs controls) and moderately decreased in PD (10.7%, p < 0.01 vs controls). The PDD group had lower parietal MP4A uptake rates than did patients with PD. Frontal and temporo-parietal cortices showed a significant covariance of striatal FDOPA reduction and decreased MP4A binding in patients with PDD.While non-demented patients with Parkinson disease had a moderate cholinergic dysfunction, subjects with Parkinson disease associated dementia (PDD) presented with a severe cholinergic deficit in various cortical regions. The finding of a closely associated striatal FDOPA and cortical MP4A binding reduction suggests a common disease process leading to a complex transmitter deficiency syndrome in PDD.

Abstract Summary: A new online framework for the accurate and integrative prediction of transcription factor binding sites (TFBSs) in prokaryotes was developed. The system consists of three interconnected modules: (1) The PRODORIC database as a comprehensive data source and extensive collection of TFBSs with corresponding position weight matrices. (2) The pattern matching tool Virtual Footprint for the prediction of genome based regulons and for the analysis of individual promoter regions. (3) The interactive genome browser GBPro for the visualization of TFBS search results in their genomic context and links to gene and regulator-specific information in PRODORIC. The aim of this service is to provide researchers a free and easy to use collection of interconnected tools in the field of molecular microbiology, infection and systems biology. Availability: Contact: d.jahn@tu-bs.de

Lateral premotor cortex (PM) in the macaque monkey can be segregated into structurally and functionally distinct subregions, including a major division between dorsal (PMd) and ventral (PMv) parts, which have distinct cytoarchitecture, function, and patterns of connectivity with both frontal and parietal cortical areas. The borders of their subregions are less well defined in the human brain. Here we use diffusion tractography to identify a reproducible border between dorsal and ventral subregions of human precentral gyrus. We derive connectivity fingerprints for the two subregions and demonstrate that each has a distinctive pattern of connectivity with frontal cortex and lateral parietal cortex, suggesting that these areas correspond to human PMd and PMv. Although putative human PMd has a high probability of connection with the superior parietal lobule, dorsal prefrontal cortex, and cingulate cortex, human PMv has a higher probability of connection with the anterior inferior parietal lobule and ventral prefrontal cortex. Finally, we assess the correspondence between our PMd/PMv border and local sulcal and functional anatomy. The location of the border falls at the level of the gyral branch that divides the inferior precentral sulcus from the superior precentral sulcus and corresponded closely to the location of a functional border defined using previous functional magnetic resonance imaging studies.

Objective: Although Parkinson disease with dementia (PDD) and dementia with Lewy bodies (DLB) show a wide clinical and neuropathologic overlap, they are differentiated according to the order and latency of cognitive and motor symptom appearance. Whether both are distinct disease entities is an ongoing controversy. Therefore, we directly compared patients with DLB and PDD with multitracer PET. Methods: PET with ¹⁸fluorodopa (FDOPA), N-¹¹C-methyl-4-piperidyl acetate (MP4A), and ¹⁸fluorodeoxyglucose (FDG) was performed in 8 patients with PDD, 6 patients with DLB, and 9 patients with PD without dementia vs age-matched controls. Data were analyzed with voxel-based statistical parametric mapping and region of interest–based statistics. Results: We found a reduced FDOPA uptake in the striatum and in limbic and associative prefrontal areas in all patient groups. Patients with PDD and patients with DLB showed a severe MP4A and FDG binding reduction in the neocortex with increasing signal diminution from frontal to occipital regions. Significant differences between PDD and DLB were not found in any of the radioligands used. Patients with PD without dementia had a mild cholinergic deficit and no FDG reductions vs controls. Conclusions: Patients with dementia with Lewy bodies and Parkinson disease dementia share the same dopaminergic and cholinergic deficit profile in the brain and seem to represent 2 sides of the same coin in a continuum of Lewy body diseases. Cholinergic deficits seem to be crucial for the development of dementia in addition to motor symptoms. The spatial congruence of cholinergic deficits and energy hypometabolism argues for cortical deafferentation due to the degeneration of projection fibers from the basal forebrain.

Parkinson's disease (PD) is associated with abnormal hypersynchronicity in basal ganglia-thalamo-cortical loops. The clinical effectiveness of subthalamic nucleus (STN) high frequency stimulation indicates a crucial role of this nucleus within the affected motor networks in PD. Here we investigate alterations in the functional connectivity (FC) profile of the STN using resting state BOLD correlations on a voxel-by-voxel basis in functional magnetic resonance imaging (fMRI). We compared early stage PD patients (n = 31) during the medication-off state with healthy controls (n = 44). The analysis revealed increased FC between the STN and cortical motor areas (BA 4 and 6) in PD patients in accordance with electrophysiological studies. Moreover, FC analysis of the primary motor cortex (M1) hand area revealed that the FC increase was primarily found in the STN area within the basal ganglia. These findings are in good agreement with recent experimental data, suggesting that an increased STN–motor cortex synchronicity mediated via the so called hyperdirect motor cortex–subthalamic pathway might play a fundamental role in the pathophysiology of PD. An additional subgroup analysis was performed according to the presence (n = 16) or absence (n = 15) of tremor in patients. Compared to healthy controls tremor patients showed increased STN FC specifically in the hand area of M1 and the primary sensory cortex. In non-tremor patients, increased FC values were also found between the STN and midline cortical motor areas including the SMA. Taken together our results underline the importance of the STN as a key node for the modulation of BG-cortical motor network activity in PD patients.

Abstract A key aim in epidemiological neuroscience is identification of markers to assess brain health and monitor therapeutic interventions. Quantitative susceptibility mapping (QSM) is an emerging MRI technique that measures tissue magnetic susceptibility and has been shown to detect pathological changes in tissue iron, myelin and calcification. We developed a QSM processing pipeline to estimate magnetic susceptibility of multiple brain structures in 35,885 subjects from the UK Biobank prospective epidemiological study. We identified phenotypic associations of magnetic susceptibility that include body iron, disease, diet, and alcohol consumption. Genome-wide associations related magnetic susceptibility to genetic variants with biological functions involving iron, calcium, myelin, and extracellular matrix. These patterns of associations include relationships that are unique to QSM, in particular being complementary to T2* measures. These new imaging phenotypes are being integrated into the core UK Biobank measures provided to researchers world-wide, creating potential to discover novel, non-invasive markers of brain health.