Background Cerebral hypothermia can improve outcome of experimental perinatal hypoxia-ischaemia. We did a multicentre randomised controlled trial to find out if delayed head cooling can improve neurodevelopmental outcome in babies with neonatal encephalopathy. Methods 234 term infants with moderate to severe neonatal encephalopathy and abnormal amplitude integrated electroencephalography (aEEG) were randomly assigned to either head cooling for 72 h, within 6 h of birth, with rectal temperature maintained at 34–35°C (n=116), or conventional care (n=118). Primary outcome was death or severe disability at 18 months. Analysis was by intention to treat. We examined in two predefined subgroup analyses the effect of hypothermia in babies with the most severe aEEG changes before randomisation—ie, severe loss of background amplitude, and seizures—and those with less severe changes. Findings In 16 babies, follow-up data were not available. Thus in 218 infants (93%), 73/110 (66%) allocated conventional care and 59/108 (55%) assigned head cooling died or had severe disability at 18 months (odds ratio 0·61; 95% CI 0·34–1·09, p=0·1). After adjustment for the severity of aEEG changes with a logistic regression model, the odds ratio for hypothermia treatment was 0·57 (0·32–1·01, p=0·05). No difference was noted in the frequency of clinically important complications. Predefined subgroup analysis suggested that head cooling had no effect in infants with the most severe aEEG changes (n=46, 1·8; 0·49–6·4, p=0·51), but was beneficial in infants with less severe aEEG changes (n= 172, 0·42; 0·22–0·80, p=0·009). Interpretation These data suggest that although induced head cooling is not protective in a mixed population of infants with neonatal encephalopathy, it could safely improve survival without severe neurodevelopmental disability in infants with less severe aEEG changes.

Environmental factors and diet are generally believed to be accelerators of obesity and hypertension, but they are not the underlying cause. Our animal model of obesity and hypertension is based on the observation that impaired fetal growth has long-term clinical consequences that are induced by fetal programming. Using fetal undernutrition throughout pregnancy, we investigated whether the effects of fetal programming on adult obesity and hypertension are mediated by changes in insulin and leptin action and whether increased appetite may be a behavioral trigger of adult disease. Virgin Wistar rats were time mated and randomly assigned to receive food either ad libitum (AD group) or at 30% of ad libitum intake, or undernutrition (UN group). Offspring from UN mothers were significantly smaller at birth than AD offspring. At weaning, offspring were assigned to one of two diets [a control diet or a hypercaloric (30% fat) diet]. Food intake in offspring from UN mothers was significantly elevated at an early postnatal age. It increased further with advancing age and was amplified by hypercaloric nutrition. UN offspring also showed elevated systolic blood pressure and markedly increased fasting plasma insulin and leptin concentrations. This study is the first to demonstrate that profound adult hyperphagia is a consequence of fetal programming and a key contributing factor in adult pathophysiology. We hypothesize that hyperinsulinism and hyperleptinemia play a key role in the etiology of hyperphagia, obesity, and hypertension as a consequence of altered fetal development.

OBJECTIVE Fixed genomic variation explains only a small proportion of the risk of adiposity. In animal models, maternal diet alters offspring body composition, accompanied by epigenetic changes in metabolic control genes. Little is known about whether such processes operate in humans. RESEARCH DESIGN AND METHODS Using Sequenom MassARRAY we measured the methylation status of 68 CpGs 5′ from five candidate genes in umbilical cord tissue DNA from healthy neonates. Methylation varied greatly at particular CpGs: for 31 CpGs with median methylation ≥5% and a 5–95% range ≥10%, we related methylation status to maternal pregnancy diet and to child’s adiposity at age 9 years. Replication was sought in a second independent cohort. RESULTS In cohort 1, retinoid X receptor-α (RXRA) chr9:136355885+ and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) chr7:150315553+ methylation had independent associations with sex-adjusted childhood fat mass (exponentiated regression coefficient [β] 17% per SD change in methylation [95% CI 4–31], P = 0.009, n = 64, and β = 20% [9–32], P < 0.001, n = 66, respectively) and %fat mass (β = 10% [1–19], P = 0.023, n = 64 and β =12% [4–20], P = 0.002, n = 66, respectively). Regression analyses including sex and neonatal epigenetic marks explained >25% of the variance in childhood adiposity. Higher methylation of RXRA chr9:136355885+, but not of eNOS chr7:150315553+, was associated with lower maternal carbohydrate intake in early pregnancy, previously linked with higher neonatal adiposity in this population. In cohort 2, cord eNOS chr7:150315553+ methylation showed no association with adiposity, but RXRA chr9:136355885+ methylation showed similar associations with fat mass and %fat mass (β = 6% [2–10] and β = 4% [1–7], respectively, both P = 0.002, n = 239). CONCLUSIONS Our findings suggest a substantial component of metabolic disease risk has a prenatal developmental basis. Perinatal epigenetic analysis may have utility in identifying individual vulnerability to later obesity and metabolic disease.

Objective Maternal undernutrition during gestation is associated with increased metabolic and cardiovascular disease in the offspring. We investigated whether these effects may persist in subsequent generations. Design Historical cohort study. Setting Interview during a clinic or home visit or by telephone. Population Men and women born in the Wilhelmina Gasthuis in Amsterdam between November 1943 and February 1947. Methods We interviewed cohort members (F1) born around the time of the 1944–45 Dutch famine, who were exposed or unexposed to famine in utero , about their offspring (F2). Main outcome measures Birthweight, birth length, ponderal index and health in later life (as reported by F1) of the offspring (F2) of 855 participating cohort members, according to F1 famine exposure in utero . Results F1 famine exposure in utero did not affect F2 ( n = 1496) birthweight, but, among the offspring of famine‐exposed F1 women, F2 birth length was decreased (−0.6 cm, P adjusted for F2 gender and birth order = 0.01) and F2 ponderal index was increased (+1.2 kg/m 3 , P adjusted for F2 gender and birth order = 0.001). The association remained unaltered after adjusting for possible confounders. The offspring of F1 women who were exposed to famine in utero also had poor health 1.8 (95% CI 1.1–2.7) times more frequently in later life (due to miscellaneous causes) than that of F1 unexposed women. Conclusions We did not find transgenerational effects of prenatal exposure to famine on birthweight nor on cardiovascular and metabolic disease rates. F1 famine exposure in utero was, however, associated with increased F2 neonatal adiposity and poor health in later life. Our findings may imply that the increase in chronic disease after famine exposure in utero is not limited to the F1 generation but persists in the F2 generation.

The importance of a single genotype being able to produce different phenotypes in different environments (phenotypic plasticity) is widely recognized in evolutionary theory and its adaptive significance is clear. In most cases, the developing organism responds to an environmental cue by producing a selectively and immediately appropriate phenotype. One subset of phenotypic responses to environmental stimuli, however, does not necessarily provide an immediate selective advantage. Rather, these kinds of responses, which we call 'predictive adaptive responses' (PARs), act primarily to improve fitness at a later stage of development. We argue that PARs have had an important role in human evolution, and that their recognition and interpretation has major significance for public health.

An adverse prenatal environment may induce long-term metabolic consequences, in particular obesity and insulin resistance. Although the mechanisms are unclear, this programming has generally been considered an irreversible change in developmental trajectory. Adult offspring of rats subjected to undernutrition during pregnancy develop obesity, hyperinsulinemia, and hyperleptinemia, especially in the presence of a high-fat diet. Reduced locomotor activity and hyperphagia contribute to the increased fat mass. Using this model of maternal undernutrition, we investigated the effects of neonatal leptin treatment on the metabolic phenotype of adult female offspring. Leptin treatment (rec-rat leptin, 2.5 μg/g·d, sc) from postnatal d 3–13 resulted in a transient slowing of neonatal weight gain, particularly in programmed offspring, and normalized caloric intake, locomotor activity, body weight, fat mass, and fasting plasma glucose, insulin, and leptin concentrations in programmed offspring in adult life in contrast to saline-treated offspring of undernourished mothers who developed all these features on a high-fat diet. Neonatal leptin had no demonstrable effects on the adult offspring of normally fed mothers. This study suggests that developmental metabolic programming is potentially reversible by an intervention late in the phase of developmental plasticity. The complete normalization of the programmed phenotype by neonatal leptin treatment implies that leptin has effects that reverse the prenatal adaptations resulting from relative fetal undernutrition.

Hypothermia has been proposed as a neuroprotective strategy. However, short-term cooling after hypoxia-ischemia is effective only if started immediately during resuscitation. The aim of this study was to determine whether prolonged head cooling, delayed into the late postinsult period, improves outcome from severe ischemia. Unanesthetized near term fetal sheep were subject to 30 min of cerebral ischemia. 90 min later they were randomized to either cooling (n = 9) or sham cooling (n = 7) for 72 h. Intrauterine cooling was induced by a coil around the fetal head, leading initially to a fall in extradural temperature of 5-10 degrees C, and a fall in esophageal temperature of 1.5-3 degrees C. Cooling was associated with mild transient systemic metabolic effects, but not with hypotension or altered fetal heart rate. Cerebral cooling reduced secondary cortical cytotoxic edema (P < 0.001). After 5 d of recovery there was greater residual electroencephalogram activity (-5.2+/-1.6 vs. -15.5+/-1.5 dB, P < 0.001) and a dramatic reduction in the extent of cortical infarction and neuronal loss in all regions assessed (e.g., 40 vs. 99% in the parasagittal cortex, P < 0.001). Selective head cooling, maintained throughout the secondary phase of injury, is noninvasive and safe and shows potential for improving neonatal outcome after perinatal asphyxia.

Aims. To determine the practicality and safety of head cooling with mild or minimal systemic hypothermia in term neonates with moderate to severe hypoxic-ischemic encephalopathy. Methods. Study group infants ≥37 weeks' gestation, who had an umbilical artery pH ≤7.09 or Apgars ≤6 at 5 minutes, plus evidence of encephalopathy. Infants with major congenital abnormalities were excluded. Trial Design. Infants were randomized to either no cooling (controls; rectal temperature = 37.0 ± 0.2°C,n = 10) or sequentially, either minimal systemic cooling (rectal temperature = 36.3 ± 0.2°C,n = 6) or mild systemic cooling (rectal temperature = 35.7 ± 0.2°C, n = 6). Head cooling was accomplished by circulating water at 10°C through a coil of tubing wrapped around the head for up to 72 hours. All infants were warmed by servo-controlled overhead heaters to maintain the allocated rectal temperature. The rectal, fontanelle, and nasopharyngeal temperatures were continuously monitored. Results. From January 1996 to October 1997, 22 term infants were randomized from 2 to 5 hours after birth. All infants showed a metabolic acidosis at delivery, with similar umbilical artery pH in the control group (mean ± standard deviation, 6.79 ± 0.25), minimal cooling group (6.98 ± 0.21), and mild cooling group (6.93 ± 0.11), and depressed Apgar scores at 5 minutes in the control group (4.5 ± 2), minimal cooling group, (4.7 ± 2) and mild cooling group (6.0 ± 1). In the mild-cooled infants, the nasopharyngeal temperature was 34.5°C during cooling, 1.2°C lower than the rectal temperature. This gradient narrowed to 0.5°C after cooling was stopped. No adverse effects because of cooling were observed. No infants developed cardiac arrhythmias, hypotension, or bradycardia during cooling. Thrombocytopenia occurred in 2 out of 10 controls, 2 out of 6 minimal cooling infants, and 1 out of 6 mild cooling infants. Hypoglycemia (glucose &lt;2.6 mM) was seen on at least one occasion in 2 out of 10 controls, 4 out of 6 minimal cooling infants, and 1 out of 6 mild cooling infants. Acute renal failure occurred in all infants. The metabolic acidosis present in all infants at the time of enrollment into the study progressively resolved despite cooling, even in the mild hypothermia group. Conclusions. Mild selective head cooling combined with mild systemic hypothermia in term newborn infants after perinatal asphyxia is a safe and convenient method of quickly reducing cerebral temperature with an increased gradient between the surface of the scalp and core temperature. The safety of mild hypothermia with selective head cooling is in contrast with the historical evidence of adverse effects with greater depths of whole-body hypothermia. This safety study and the strong experimental evidence for improved cerebral outcome justify a multicenter trial of selective head cooling for neonatal encephalopathy in term infants.

Epidemiological studies have demonstrated an association between intrauterine growth retardation and an increased risk of adult diseases that include essential hypertension, noninsulin-dependent diabetes mellitus, and ischemic heart disease. A common feature of these diseases is insulin resistance. To investigate whether abnormal insulin sensitivity was a characteristic of subjects with intrauterine growth retardation (IUGR), we compared two groups of short prepubertal children: a group with IUGR (birth weight less than the tenth percentile; n = 15) and a normal birth weight group (n = 12). Subjects underwent a modified frequently sampled iv glucose tolerance test that permitted calculation of the acute insulin response, insulin sensitivity index, and glucose effectiveness. A marked difference in the insulin sensitivity index was noted between groups, with the IUGR group being less insulin sensitive [6.9 vs. 16.9 10−4 min−1·(μU/mL); P = 0.0048]. The acute insulin response was also significantly different between groups, with IUGR subjects having higher insulin levels (445 vs. 174 μU/mL; P = 0.005). There was no difference in glucose effectiveness between groups. Short prepubertal IUGR children have a specific impairment in insulin sensitivity compared to their normal birth weight peers. In short IUGR children, impaired insulin sensitivity is a potential marker for the early identification and intervention in the development of late adult-onset noninsulin-dependent diabetes mellitus.