In prevailing epithelial polarity models, membrane-based polarity cues (e.g., the partitioning-defective PARs) position apicobasal cellular membrane domains. Intracellular vesicular trafficking expands these domains by sorting apicobasal cargo towards them. How the polarity cues are polarized and how sorting confers long-range vesicle directionality is still unclear. Here, a systems-based approach using two-tiered C. elegans genomics-genetics screens identifies trafficking molecules that are not implicated in apical sorting yet polarize apical membrane and PAR complex components. Live tracking of polarized membrane biogenesis suggests that the biosynthetic-secretory pathway, linked to recycling routes, is asymmetrically oriented towards the apical domain during its biosynthesis, upstream of PARs and independent of polarized target domains. This mode of membrane polarization could offer solutions to questions of current models of polarity and polarized trafficking.

e15520 Background: Colorectal cancer (CRC) is a significant public health concern, with disparities based on race, gender, and socioeconomic status increasingly recognized. The incidence of early-onset CRC (EOCRC) is rising, highlighting the need for detailed examination of disparities in EOCRC compared to late-onset CRC (LOCRC). This study utilizes the NIH All of Us database to explore these disparities. Methods: We conducted a cross-sectional analysis of 266,520 participants from the NIH All of Us Registered Tier Dataset v7. CRC cases were identified based on at least two recorded diagnoses in electronic health records. Participants were categorized into EOCRC if diagnosed before age 50 and LOCRC if diagnosed at age 50 or above. We compared demographic and socioeconomic variables, including gender, race/ethnicity, income, education, and smoking status, between the groups, using questionnaire responses. Statistical analyses were performed using R. Results: The average age at diagnosis was 42.1 years for EOCRC patients and 63.7 years for LOCRC patients. The EOCRC group had a higher proportion of females (57.8%) compared to the LOCRC group (49.2%, p = 0.006). Whites constituted the majority in both categories, but Hispanics were significantly more represented in the EOCRC group (21.1%) compared to the LOCRC group (11.1%, p < 0.001). Individuals with a higher income (more than $100,000 per year) were more prevalent in the EOCRC group (29.9%) than in the LOCRC group (17.7%, p < 0.001). There was no significant difference in education levels between the two groups (p = 0.52). A history of smoking 100 or more cigarettes was less common in EOCRC patients (32.8%) than LOCRC patients (48.1%, p < 0.001). Conclusions: This analysis highlights significant disparities in racial and gender representation as well as income level. Despite observed differences between the two groups, Hispanics, females, and higher income alone may not explain the only influencing factors as other cofounders, like insurance level, may have impacted the result. Cigarette exposure was more prevalent in the LOCRC group, which may represent a stronger environmental influence on CRC within this group. These findings highlight the need for further research to understand the underlying causes of these disparities and to develop targeted interventions. By addressing these disparities, we can move towards more equitable outcomes across all populations. [Table: see text]

10515 Background: The risk of colorectal cancer (CRC) is known to increase in patients with metabolic disorders such as hypertension (HTN), hyperlipidemia (HLD), type 2 diabetes (T2DM), and metabolic associated fatty liver disease (MASLD). Both metabolic disorders and CRC share similar demographic, socioeconomic, geographic, and environmental risk factors. This study aims to examine the associations between metabolic syndrome-related diseases and CRC incidence, controlling for confounding risk factors. Methods: This was a propensity score matched case-control study using NIH All of UsResearch Program, Registered Tier version 7. CRC diagnoses was defined as having two or more diagnosis codes in EHR. We matched CRC patients to participants without CRC diagnosis with 1:2 ratio, aligning age, gender, race/ethnicity, income, education, region, and cigarette exposure. Income level per year ( < $25K, $25-100K, > $100K), education level (grade 12 or less, some college, college graduate), cigarettes exposure ( > 100 cigs per lifetime), region (Northeast, Midwest, South, West) were assessed using the survey. Height and weight measurement collected at the time of enrollment was used to calculate BMI and define obese (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) and underweight (BMI < 18.5 kg/m 2 ) status. We compared the average BMI between two groups, and calculated the odds ratios for obesity, underweight status, HTN, HLD, T2DM, and MASLD to assess the likelihood of these conditions being associated with colon cancer. Results: Between the control (n = 3,528) and CRC groups (n = 1,764), there was no significant differences in matched factors. The CRC group had a similar obesity prevalence and a lower mean BMI (28.8, SD 6.9) compared to the control group (29.3, SD 6.9, p = 0.017). Underweight status was linked to a 76% increase in CRC odds (OR 1.76, CI 1.21-2.56, p = 0.003), T2DM to a 26% increase (OR 1.26, CI 1.06-1.49, p = 0.008), HTN to a 58% increase (OR 1.58, CI 1.41-1.78, p < 0.001), HLD to a 32% increase (OR 1.32, CI 1.18-1.49, p < 0.001), and MASLD to over a two-fold increase (OR 2.16, CI 1.78-2.61 p < 0.001). Conclusions: Our study reinforces the significant link between metabolic dysregulation and CRC risk. The higher prevalence of metabolic disorders in the CRC group, despite a lower obesity prevalence and average BMI, suggests that other factors, potentially treatment effects, might contribute to these findings. Further research is warranted to elucidate the causal pathways linking metabolic disorders to the pathogenesis of CRC. [Table: see text]