Abstract Cognitive tests sensitive to the integrity of the medial temporal lobe (MTL), such as mnemonic discrimination of perceptually similar stimuli, may be useful early markers of risk for cognitive decline in older populations. Perceptual discrimination of stimuli with overlapping features also relies on MTL, but remains relatively unexplored in this context. We assessed mnemonic discrimination in two test formats (Forced Choice, Yes/No) and perceptual discrimination of objects and scenes in 111 community-dwelling older adults at different risk status for cognitive impairment based on neuropsychological screening. We also investigated associations between performance and MTL subregion volume and thickness. The at-risk group exhibited reduced entorhinal thickness and impaired perceptual and mnemonic discrimination. Perceptual discrimination impairment partially explained group differences in mnemonic discrimination and correlated with entorhinal thickness. Executive dysfunction accounted for Yes/No deficits in at-risk adults, demonstrating the importance of test format for the interpretation of memory decline. These results suggest that perceptual discrimination tasks may be useful tools for detecting incipient cognitive impairment related to reduced MTL integrity in non-clinical populations.

Abstract Research suggests that tests of memory fidelity, feature binding and spatial navigation are promising for early detection of subtle behavioural changes related to Alzheimer’s disease (AD). In the absence of longitudinal data, one way of testing the early detection potential of cognitive tasks is through the comparison of individuals at different genetic risk for AD. Most studies have done so using samples aged 70 years or older. Here, we tested whether memory fidelity of long-term object-location binding may be a sensitive marker even among cognitively healthy individuals in their mid-60s by comparing participants at low and higher risk based on presence of the ε4-allele of the apolipoprotein gene ( n =26 ε3ε3, n =20 ε3ε4 carriers). We used a continuous report paradigm in a visual memory task that required participants to recreate the spatial position of objects in a scene. We employed mixture modelling to estimate the two distinct memory processes that underpin the trial-by-trial variation in localisation errors: retrieval success which indexes the proportion of trials where participants recalled any information about an object’s position and the precision with which participants retrieved this information. Prior work has shown that these memory paradigms that separate retrieval success from precision are capable of detecting subtle differences in mnemonic fidelity even when retrieval success could not. Nonetheless, a Bayesian analysis found good evidence that ε3ε4 carriers did not remember fewer object locations ( F (1, 42)=.450, p =.506, BF 01 =3.02), nor was their precision for the spatial position of objects reduced compared to ε3ε3 carriers ( F (1, 42)=.12, p =.726, BF 01 =3.19). Because the participants in the sample presented here were a subset of a study on APOE effects on spatial navigation in the Sea Hero Quest game (Coughlan et al., 2019. PNAS, 116 (9)), we obtained these data to contrast APOE effects on the two tasks within the same sample ( n =33). Despite the smaller sample size, wayfinding deficits among ε3ε4 could be replicated ( F (1, 33) =5.60, p =.024, BF 10 =3.44). Object-location memory metrics and spatial navigation scores were not correlated (all r <.25, p >.1, 0<BF 10 <3). These findings show spared object-location binding in the presence of a detrimental APOE ε4 effect on spatial navigation. This suggests that the sensitivity of memory fidelity and binding tasks may not extend to individuals with one ε4-allele in their early to mid-60s. The results provide further support to prior proposals that spatial navigation may be a sensitive marker for the earliest AD-dependent cognitive changes, even before episodic memory.

Navigation processes mediated selectively by the entorhinal cortex (EC) may be impaired in individuals with suspected preclinical Alzheimers disease (AD) but the clinical utility of navigation tests to detect such impairments remains to be established. In a sample of 64 individuals (32 e3e3 and 32 e3e4) we tested whether an existing paradigm the Virtual Supermarket Test can reliably detect the presence or absence of the APOE e4 allele which accelerates amyloid plaque deposition in the brain. The present study assessed four major navigational processes that are subserved by functionally specialised cell groups located in AD vulnerable regions including the EC and examined the relationship between navigation process and regional functional connectivity (FC) given FC is a marker early AD-related tau seeding. While heading direction and spatial memory were unaffected by at risk AD, clear altered navigational strategies following path integration were found on the Virtual Supermarket Test in the e3e4 group. The APOE-sensitive VST measure correctly classified 77% of the APOE cohort. Including resting-state FC between the EC and the posterior cingulate cortex, a correlate of the path integration deficit in the APOE e4 group, the classification model increased the accuracy to 85%. Our findings show that at-genetic-risk AD selectively impairs path integration and biases self-reported spatial locations away from the centre and towards the boundary of a virtual environment. Importantly, this impairment is associated with reduced FC between the EC and the posterior cingulate cortex, which in turn informs the neurobiological mechanisms of at-genetic-risk of AD.

Path integration spatial navigation processes are emerging as promising cognitive markers for prodromal and clinical Alzheimer's disease (AD). However, such path integration changes have been little explored in Vascular Cognitive Impairment (VCI), despite neurovascular change being a major contributing factor to dementia and potentially AD. In particular, the sensitivity and specificity of path integration impairments in VCI compared to AD is unclear. In the current pilot study, we explore path integration performance in AD and VCI patient groups and hypothesise that i) medial parietal mediated egocentric processes will be more affected in VCI and ii) medial temporal mediated allocentric processes will be more affected in AD. This retrospective cross-sectional study included early stage VCI patients (n=9), AD patients (n=10) and healthy age-matched controls (n=20). All participants underwent extensive neuropsychological testing, as well as spatial navigation testing. The spatial navigation tests included the virtual reality 'Supermarket' task assessing egocentric (body-based) and allocentric (map-based) navigation as well as the 'Clock Orientation' test assessing egocentric and path integration processes. Results showed that egocentric path integration processes are only impaired in VCI, potentially distinguishing it from AD. However, in contrast to our prediction, allocentric path integration was similarly impaired for VCI and AD. These preliminary findings suggest limited specificity of allocentric path integration deficits between VCI and AD. By contrast, egocentric path integration deficits emerge as more specific to VCI, potentially allowing for more specific diagnostic and treatment outcome measures for vascular impairment in dementia.

Abstract Approximately 40% of dementia cases could be prevented or delayed by modifiable risk factors related to lifestyle and environment. These risk factors, such as depression and vascular disease, do not affect all individuals in the same way, likely due to inter-individual differences in genetics. However, the precise nature of how genetic risk profiles interact with modifiable risk factors to affect brain health is poorly understood. Here we combine multiple data resources, including genotyping and postmortem gene expression, to map the genetic landscape of brain structure and identify 367 loci associated with cortical thickness and 13 loci associated with white matter hyperintensities (P < 5×10 −8 ), with several loci also showing a significant association with cognitive function. We show that among 220 unique genetic loci associated with cortical thickness in our genome-wide association studies (GWAS), 95 also showed evidence of interaction with depression or cardiovascular conditions. Polygenic risk scores based on our GWAS of inferior frontal thickness also interacted with hypertension in predicting executive function in the Canadian Longitudinal Study on Aging. These findings advance our understanding of the genetic underpinning of brain structure and show that genetic risk for brain and cognitive health is in part moderated by treatable mid-life factors.

INTRODUCTION: Spatial navigation is emerging as a critical factor in identifying pre-symptomatic Alzheimer pathophysiology, with the impact of sex and APOE status on spatial navigation yet to be established. METHODS: We estimate the effects of sex on navigation performance in 27,308 individuals (50-70 years [benchmark population]) by employing a novel game-based approach to cognitive assessment using Sea Hero Quest. The effects of APOE genotype and sex on game performance was further examined in a smaller lab-based cohort (n = 44). RESULTS: Benchmark data showed an effect of sex on wayfinding distance, duration and path integration. Importantly in the lab cohort, performance on allocentric wayfinding levels was reduced in ε4 carriers compared to ε3 carriers, and effect of sex became negligible when APOE status was controlled for. To demonstrate the robustness of this effect and to ensure the quality of data obtained through unmonitored at-home use of the Sea Hero Quest game, post-hoc analysis was carried out to compare performance by the benchmark population to the monitored lab-cohort. DISCUSSION: APOE ε4 midlife carriers exhibit changes in navigation pattern before any symptom onset. This supports the move towards spatial navigation as an early cognitive marker and demonstrates for the first time how the utility of large-scale digital cognitive assessment may hold future promise for the early detection of Alzheimer's disease. Finally, benchmark findings suggest that gender differences may need to be considered when determining the classification criteria for spatial navigational deficits in midlife adults.