Background Assessing the relationship between lung cancer and metabolic conditions is challenging because of the confounding effect of tobacco. Mendelian randomization (MR), or the use of genetic instrumental variables to assess causality, may help to identify the metabolic drivers of lung cancer. Methods and findings We identified genetic instruments for potential metabolic risk factors and evaluated these in relation to risk using 29,266 lung cancer cases (including 11,273 adenocarcinomas, 7,426 squamous cell and 2,664 small cell cases) and 56,450 controls. The MR risk analysis suggested a causal effect of body mass index (BMI) on lung cancer risk for two of the three major histological subtypes, with evidence of a risk increase for squamous cell carcinoma (odds ratio (OR) [95% confidence interval (CI)] = 1.20 [1.01–1.43] and for small cell lung cancer (OR [95%CI] = 1.52 [1.15–2.00]) for each standard deviation (SD) increase in BMI [4.6 kg/m2]), but not for adenocarcinoma (OR [95%CI] = 0.93 [0.79–1.08]) (Pheterogeneity = 4.3x10-3). Additional analysis using a genetic instrument for BMI showed that each SD increase in BMI increased cigarette consumption by 1.27 cigarettes per day (P = 2.1x10-3), providing novel evidence that a genetic susceptibility to obesity influences smoking patterns. There was also evidence that low-density lipoprotein cholesterol was inversely associated with lung cancer overall risk (OR [95%CI] = 0.90 [0.84–0.97] per SD of 38 mg/dl), while fasting insulin was positively associated (OR [95%CI] = 1.63 [1.25–2.13] per SD of 44.4 pmol/l). Sensitivity analyses including a weighted-median approach and MR-Egger test did not detect other pleiotropic effects biasing the main results. Conclusions Our results are consistent with a causal role of fasting insulin and low-density lipoprotein cholesterol in lung cancer etiology, as well as for BMI in squamous cell and small cell carcinoma. The latter relation may be mediated by a previously unrecognized effect of obesity on smoking behavior.

Importance

 The causal direction and magnitude of the association between telomere length and incidence of cancer and non-neoplastic diseases is uncertain owing to the susceptibility of observational studies to confounding and reverse causation. 

Objective

 To conduct a Mendelian randomization study, using germline genetic variants as instrumental variables, to appraise the causal relevance of telomere length for risk of cancer and non-neoplastic diseases. 

Data Sources

 Genomewide association studies (GWAS) published up to January 15, 2015. 

Study Selection

 GWAS of noncommunicable diseases that assayed germline genetic variation and did not select cohort or control participants on the basis of preexisting diseases. Of 163 GWAS of noncommunicable diseases identified, summary data from 103 were available. 

Data Extraction and Synthesis

 Summary association statistics for single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are strongly associated with telomere length in the general population. 

Main Outcomes and Measures

 Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for disease per standard deviation (SD) higher telomere length due to germline genetic variation. 

Results

 Summary data were available for 35 cancers and 48 non-neoplastic diseases, corresponding to 420 081 cases (median cases, 2526 per disease) and 1 093 105 controls (median, 6789 per disease). Increased telomere length due to germline genetic variation was generally associated with increased risk for site-specific cancers. The strongest associations (ORs [95% CIs] per 1-SD change in genetically increased telomere length) were observed for glioma, 5.27 (3.15-8.81); serous low-malignant-potential ovarian cancer, 4.35 (2.39-7.94); lung adenocarcinoma, 3.19 (2.40-4.22); neuroblastoma, 2.98 (1.92-4.62); bladder cancer, 2.19 (1.32-3.66); melanoma, 1.87 (1.55-2.26); testicular cancer, 1.76 (1.02-3.04); kidney cancer, 1.55 (1.08-2.23); and endometrial cancer, 1.31 (1.07-1.61). Associations were stronger for rarer cancers and at tissue sites with lower rates of stem cell division. There was generally little evidence of association between genetically increased telomere length and risk of psychiatric, autoimmune, inflammatory, diabetic, and other non-neoplastic diseases, except for coronary heart disease (OR, 0.78 [95% CI, 0.67-0.90]), abdominal aortic aneurysm (OR, 0.63 [95% CI, 0.49-0.81]), celiac disease (OR, 0.42 [95% CI, 0.28-0.61]) and interstitial lung disease (OR, 0.09 [95% CI, 0.05-0.15]). 

Conclusions and Relevance

 It is likely that longer telomeres increase risk for several cancers but reduce risk for some non-neoplastic diseases, including cardiovascular diseases.

Background The causal role of high-density lipoproteins (HDL) in coronary artery disease (CAD) has been questioned. Our aim was to analyze whether genetically determined quantitative and qualitative HDL characteristics were independently associated with CAD.Methods We designed a two-sample multivariate Mendelian randomization study with available genome-wide association summary data. We identified genetic variants associated with HDL cholesterol and apolipoprotein A-I quantity, HDL size, particle levels, and lipid content to define our genetic instrumental variables in one sample (Kettunen et al study, N =24,925) and analyzed their association with CAD risk in a different study (CARDIoGRAMplusC4D, N =184,305). We validated these results by defining our genetic variables in another database (METSIM, N =8,372) and studied their relationship with CAD in the CARDIoGRAMplusC4D dataset. To estimate the effect size of the associations of interest adjusted for other lipoprotein traits (potential pleiotropy) we used the Multi-trait-based Conditional & Joint analysis.Results Genetically determined HDL cholesterol and apolipoprotein A-I levels were not associated with CAD. HDL mean diameter (β=0.27 [95%CI=0.19; 0.35]), cholesterol levels in very large HDLs (β=0.29 [95%CI=0.17; 0.40]), and triglyceride content in very large HDLs (β=0.14 [95%CI=0.040; 0.25]) were directly associated with CAD risk, whereas the cholesterol content in medium-sized HDLs (β=-0.076 [95%CI=-0.10; −0.052]) was inversely related to this risk. These results were validated in the METSIM-CARDIoGRAMplusC4D data. Genetic variants linked to both HDL qualitative traits and CAD risk were located within LIPC , the APOE/C1/C4/C2 cluster, APOB, PCIF1-PLTP , and TTC39B .Conclusions Some HDL characteristics related to size, particle distribution, and triglyceride content are related to CAD risk whilst HDL cholesterol levels are not. This relationship could be mediated by the hepatic lipase; the apolipoproteins E, C-I, and B; the phospholipid transfer protein; and the tetratricopeptide repeat domain protein 39B, which arise as potential therapeutic targets in cardiovascular disease.

Background DNA methylation changes in peripheral blood have recently been identified in relation to lung cancer risk. Some of these changes have been suggested to mediate part of the effect of smoking on lung cancer. However, limitations with conventional mediation analyses mean that the causal nature of these methylation changes has yet to be fully elucidated.Methods We first performed a meta-analysis of four epigenome-wide association studies (EWAS) of lung cancer (918 cases, 918 controls). Next, we conducted a two-sample Mendelian randomization analysis, using genetic instruments for methylation at CpG sites identified in the EWAS meta-analysis, and 29,863 cases and 55,586 controls from the TRICL-ILCCO lung cancer consortium, to appraise the possible causal role of methylation at these sites on lung cancer.Results 16 CpG sites were identified from the EWAS meta-analysis (FDR < 0.05), 14 of which we could identify genetic instruments for. Mendelian randomization provided little evidence that DNA methylation in peripheral blood at the 14 CpG sites play a causal role in lung cancer development (FDR>0.05), including for cg05575921- AHRR where methylation is strongly associated with both smoke exposure and lung cancer risk.Conclusions The results contrast with previous observational and mediation analysis, which have made strong claims regarding the causal role of DNA methylation. Thus, previous suggestions of a mediating role of methylation at sites identified in peripheral blood, such as cg05575921- AHRR , could be unfounded. However, this study does not preclude the possibility that differential DNA methylation at other sites is causally involved in lung cancer development, especially within lung tissue.Key Messages

Regular, long-term aspirin use may act synergistically with genetic variants, particularly those in mechanistically relevant pathways, to confer a protective effect on colorectal cancer (CRC) risk. We leveraged pooled data from 52 clinical trial, cohort, and case-control studies that included 30,806 CRC cases and 41,861 controls of European ancestry to conduct a genome-wide interaction scan between regular aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use and imputed genetic variants. After adjusting for multiple comparisons, we identified statistically significant interactions between regular aspirin/NSAID use and variants in 6q24.1 (top hit