Obesity stimulates chronic inflammation in adipose tissue, which is associated with insulin resistance, although the underlying mechanism remains largely unknown. Here we showed that obesity-related adipocyte degeneration causes release of cell-free DNA (cfDNA), which promotes macrophage accumulation in adipose tissue via Toll-like receptor 9 (TLR9), originally known as a sensor of exogenous DNA fragments. Fat-fed obese wild-type mice showed increased release of cfDNA, as determined by the concentrations of single-stranded DNA (ssDNA) and double-stranded DNA (dsDNA) in plasma. cfDNA released from degenerated adipocytes promoted monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) expression in wild-type macrophages, but not in TLR9-deficient (Tlr9 (-/-) ) macrophages. Fat-fed Tlr9 (-/-) mice demonstrated reduced macrophage accumulation and inflammation in adipose tissue and better insulin sensitivity compared with wild-type mice, whereas bone marrow reconstitution with wild-type bone marrow restored the attenuation of insulin resistance observed in fat-fed Tlr9 (-/-) mice. Administration of a TLR9 inhibitory oligonucleotide to fat-fed wild-type mice reduced the accumulation of macrophages in adipose tissue and improved insulin resistance. Furthermore, in humans, plasma ssDNA level was significantly higher in patients with computed tomography-determined visceral obesity and was associated with homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), which is the index of insulin resistance. Our study may provide a novel mechanism for the development of sterile inflammation in adipose tissue and a potential therapeutic target for insulin resistance.

Abstract Chest X-ray (CXR) is one of the most commonly performed medical imaging tests. Although aging, sex and disease status have been known to cause changes in CXR findings, the extent of these effects has not been fully characterized. Here, we present a deep neural network (DNN) model trained using more than 100,000 CXRs to estimate the patient’s age and sex solely from CXRs. Our DNN exhibited high performance in terms of estimating age and sex, with Pearson’s correlation coefficient between the actual and estimated age of above 0.9 and an area under the ROC curve of 0.98 for sex estimation. The difference between the actual and estimated age is large in CXRs with abnormal findings, suggesting that the estimated age (“CXR age”) can be a biomarker for disease status. Furthermore, by applying our DNN to CXRs of consecutive 1,562 hospitalized heart failure patients, we demonstrated that an elevated CXR age is not only associated with aging-related diseases, such as hypertension and atrial fibrillation, but also a worse outcome of heart failure. Given these results, our new concept “CXR age” serves as a novel biomarker for cardiovascular aging and can help clinicians to predict, prevent, and manage cardiovascular diseases.

Computing and memory in living cells are central to encoding next-generation therapies and studying in situ biology, but existing strategies have limited encoding capacity and are challenging to scale. To overcome this bottleneck, we developed a highly scalable, robust and compact platform for encoding logic and memory operations in living bacterial and human cells. This platform, named DOMINO for DNA-based Ordered Memory and Iteration Network Operator, converts DNA in living cells into an addressable, readable, and writable computation and storage medium via a single-nucleotide resolution read-write head that enables dynamic and highly efficient DNA manipulation. We demonstrate that the order and combination of DNA writing events can be programmed by biological cues and multiple molecular recorders can be coordinated to encode a wide range of order-independent, sequential, and temporal logic and memory operations. Furthermore, we show that these operators can be used to perform both digital and analog computation, and record signaling dynamics and cellular states in a long-term, autonomous, and minimally disruptive fashion. Finally, we show that the platform can be functionalized with gene regulatory modules and interfaced with cellular circuits to continuously monitor cellular phenotypes and engineer gene circuits with artificial learning capacities. We envision that highly scalable, compact, and modular DOMINO operators will lay the foundation for building robust and sophisticated synthetic gene circuits for numerous biotechnological and biomedical applications.