With continued debate over the functional significance of adult neurogenesis, identifying an in vivo correlate of neurogenesis has become an important goal. Here we rely on the coupling between neurogenesis and angiogenesis and test whether MRI measurements of cerebral blood volume (CBV) provide an imaging correlate of neurogenesis. First, we used an MRI approach to generate CBV maps over time in the hippocampal formation of exercising mice. Among all hippocampal subregions, exercise was found to have a primary effect on dentate gyrus CBV, the only subregion that supports adult neurogenesis. Moreover, exercise-induced increases in dentate gyrus CBV were found to correlate with postmortem measurements of neurogenesis. Second, using similar MRI technologies, we generated CBV maps over time in the hippocampal formation of exercising humans. As in mice, exercise was found to have a primary effect on dentate gyrus CBV, and the CBV changes were found to selectively correlate with cardiopulmonary and cognitive function. Taken together, these findings show that dentate gyrus CBV provides an imaging correlate of exercise-induced neurogenesis and that exercise differentially targets the dentate gyrus, a hippocampal subregion important for memory and implicated in cognitive aging.

Context

Both higher adherence to a Mediterranean-type diet and more physical activity have been independently associated with lower Alzheimer disease (AD) risk but their combined association has not been investigated.

Objective

To investigate the combined association of diet and physical activity with AD risk.

Design, Setting, and Patients

Prospective cohort study of 2 cohorts comprising 1880 community-dwelling elders without dementia living in New York, New York, with both diet and physical activity information available. Standardized neurological and neuropsychological measures were administered approximately every 1.5 years from 1992 through 2006. Adherence to a Mediterranean-type diet (scale of 0-9; trichotomized into low, middle, or high; and dichotomized into low or high) and physical activity (sum of weekly participation in various physical activities, weighted by the type of physical activity [light, moderate, vigorous]; trichotomized into no physical activity, some, or much; and dichotomized into low or high), separately and combined, were the main predictors in Cox models. Models were adjusted for cohort, age, sex, ethnicity, education, apolipoprotein E genotype, caloric intake, body mass index, smoking status, depression, leisure activities, a comorbidity index, and baseline Clinical Dementia Rating score.

Main Outcome Measure

Time to incident AD.

Results

A total of 282 incident AD cases occurred during a mean (SD) of 5.4 (3.3) years of follow-up. When considered simultaneously, both Mediterranean-type diet adherence (compared with low diet score, hazard ratio [HR] for middle diet score was 0.98 [95% confidence interval {CI}, 0.72-1.33]; the HR for high diet score was 0.60 [95% CI, 0.42-0.87]; P = .008 for trend) and physical activity (compared with no physical activity, the HR for some physical activity was 0.75 [95% CI, 0.54-1.04]; the HR for much physical activity was 0.67 [95% CI, 0.47-0.95]; P = .03 for trend) were associated with lower AD risk. Compared with individuals neither adhering to the diet nor participating in physical activity (low diet score and no physical activity; absolute AD risk of 19%), those both adhering to the diet and participating in physical activity (high diet score and high physical activity) had a lower risk of AD (absolute risk, 12%; HR, 0.65 [95% CI, 0.44-0.96]; P = .03 for trend).

Conclusion

In this study, both higher Mediterranean-type diet adherence and higher physical activity were independently associated with reduced risk for AD.

BackgroundModels of Alzheimer's disease propose a sequence of amyloid β (Aβ) accumulation, hypometabolism, and structural decline that precedes the onset of clinical dementia. These pathological features evolve both temporally and spatially in the brain. In this study, we aimed to characterise where in the brain and when in the course of the disease neuroimaging biomarkers become abnormal.MethodsBetween Jan 1, 2009, and Dec 31, 2015, we analysed data from mutation non-carriers, asymptomatic carriers, and symptomatic carriers from families carrying gene mutations in presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2), or amyloid precursor protein (APP) enrolled in the Dominantly Inherited Alzheimer's Network. We analysed 11C-Pittsburgh Compound B (11C-PiB) PET, 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET, and structural MRI data using regions of interest to assess change throughout the brain. We estimated rates of biomarker change as a function of estimated years to symptom onset at baseline using linear mixed-effects models and determined the earliest point at which biomarker trajectories differed between mutation carriers and non-carriers. This study is registered at ClinicalTrials.gov (number NCT00869817)Findings11C-PiB PET was available for 346 individuals (162 with longitudinal imaging), 18F-FDG PET was available for 352 individuals (175 with longitudinal imaging), and MRI data were available for 377 individuals (201 with longitudinal imaging). We found a sequence to pathological changes, with rates of Aβ deposition in mutation carriers being significantly different from those in non-carriers first (across regions that showed a significant difference, at a mean of 18·9 years [SD 3·3] before expected onset), followed by hypometabolism (14·1 years [5·1] before expected onset), and lastly structural decline (4·7 years [4·2] before expected onset). This biomarker ordering was preserved in most, but not all, regions. The temporal emergence within a biomarker varied across the brain, with the precuneus being the first cortical region for each method to show divergence between groups (22·2 years before expected onset for Aβ accumulation, 18·8 years before expected onset for hypometabolism, and 13·0 years before expected onset for cortical thinning).InterpretationMutation carriers had elevations in Aβ deposition, reduced glucose metabolism, and cortical thinning compared with non-carriers which preceded the expected onset of dementia. Accrual of these pathologies varied throughout the brain, suggesting differential regional and temporal vulnerabilities to Aβ, metabolic decline, and structural atrophy, which should be taken into account when using biomarkers in a clinical setting as well as designing and evaluating clinical trials.FundingUS National Institutes of Health, the German Center for Neurodegenerative Diseases, and the Medical Research Council Dementias Platform UK.

Objective White matter hyperintensities (WMHs) are areas of increased signal on T2‐weighted magnetic resonance imaging (MRI) scans that most commonly reflect small vessel cerebrovascular disease. Increased WMH volume is associated with risk and progression of Alzheimer's disease (AD). These observations are typically interpreted as evidence that vascular abnormalities play an additive, independent role contributing to symptom presentation, but not core features of AD. We examined the severity and distribution of WMH in presymptomatic PSEN1 , PSEN2 , and APP mutation carriers to determine the extent to which WMH manifest in individuals genetically determined to develop AD. Methods The study comprised participants (n = 299; age = 39.03 ± 10.13) from the Dominantly Inherited Alzheimer Network, including 184 (61.5%) with a mutation that results in AD and 115 (38.5%) first‐degree relatives who were noncarrier controls. We calculated the estimated years from expected symptom onset (EYO) by subtracting the affected parent's symptom onset age from the participant's age. Baseline MRI data were analyzed for total and regional WMH. Mixed‐effects piece‐wise linear regression was used to examine WMH differences between carriers and noncarriers with respect to EYO. Results Mutation carriers had greater total WMH volumes, which appeared to increase approximately 6 years before expected symptom onset. Effects were most prominent for the parietal and occipital lobe, which showed divergent effects as early as 22 years before estimated onset. Interpretation Autosomal‐dominant AD is associated with increased WMH well before expected symptom onset. The findings suggest the possibility that WMHs are a core feature of AD, a potential therapeutic target, and a factor that should be integrated into pathogenic models of the disease. Ann Neurol 2016;79:929–939

Background Dementia cases may reach 100 million by 2050. Interventions are sought to curb or prevent cognitive decline. Exercise yields cognitive benefits, but few older adults exercise. Virtual reality–enhanced exercise or "exergames" may elicit greater participation. Purpose To test the following hypotheses: (1) stationary cycling with virtual reality tours ("cybercycle") will enhance executive function and clinical status more than traditional exercise; (2) exercise effort will explain improvement; and (3) brain-derived neurotrophic growth factor (BDNF) will increase. Design Multi-site cluster randomized clinical trial (RCT) of the impact of 3 months of cybercycling versus traditional exercise, on cognitive function in older adults. Data were collected in 2008–2010; analyses were conducted in 2010–2011. Setting/participants 102 older adults from eight retirement communities enrolled; 79 were randomized and 63 completed. Interventions A recumbent stationary ergometer was utilized; virtual reality tours and competitors were enabled on the cybercycle. Main outcome measures Executive function (Color Trails Difference, Stroop C, Digits Backward); clinical status (mild cognitive impairment; MCI); exercise effort/fitness; and plasma BDNF. Results Intent-to-treat analyses, controlling for age, education, and cluster randomization, revealed a significant group X time interaction for composite executive function (p=0.002). Cybercycling yielded a medium effect over traditional exercise (d=0.50). Cybercyclists had a 23% relative risk reduction in clinical progression to MCI. Exercise effort and fitness were comparable, suggesting another underlying mechanism. A significant group X time interaction for BDNF (p=0.05) indicated enhanced neuroplasticity among cybercyclists. Conclusions Cybercycling older adults achieved better cognitive function than traditional exercisers, for the same effort, suggesting that simultaneous cognitive and physical exercise has greater potential for preventing cognitive decline. Trial registration This study is registered at Clinicaltrials.gov NCT01167400. Dementia cases may reach 100 million by 2050. Interventions are sought to curb or prevent cognitive decline. Exercise yields cognitive benefits, but few older adults exercise. Virtual reality–enhanced exercise or "exergames" may elicit greater participation. To test the following hypotheses: (1) stationary cycling with virtual reality tours ("cybercycle") will enhance executive function and clinical status more than traditional exercise; (2) exercise effort will explain improvement; and (3) brain-derived neurotrophic growth factor (BDNF) will increase. Multi-site cluster randomized clinical trial (RCT) of the impact of 3 months of cybercycling versus traditional exercise, on cognitive function in older adults. Data were collected in 2008–2010; analyses were conducted in 2010–2011. 102 older adults from eight retirement communities enrolled; 79 were randomized and 63 completed. A recumbent stationary ergometer was utilized; virtual reality tours and competitors were enabled on the cybercycle. Executive function (Color Trails Difference, Stroop C, Digits Backward); clinical status (mild cognitive impairment; MCI); exercise effort/fitness; and plasma BDNF. Intent-to-treat analyses, controlling for age, education, and cluster randomization, revealed a significant group X time interaction for composite executive function (p=0.002). Cybercycling yielded a medium effect over traditional exercise (d=0.50). Cybercyclists had a 23% relative risk reduction in clinical progression to MCI. Exercise effort and fitness were comparable, suggesting another underlying mechanism. A significant group X time interaction for BDNF (p=0.05) indicated enhanced neuroplasticity among cybercyclists. Cybercycling older adults achieved better cognitive function than traditional exercisers, for the same effort, suggesting that simultaneous cognitive and physical exercise has greater potential for preventing cognitive decline.

Abstract Alzheimer's disease and related dementias (ADRDs) are a global crisis facing the aging population and society as a whole. With the numbers of people with ADRDs predicted to rise dramatically across the world, the scientific community can no longer neglect the need for research focusing on ADRDs among underrepresented ethnoracial diverse groups. The Alzheimer's Association International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment (ISTAART; alz.org/ISTAART ) comprises a number of professional interest areas (PIAs), each focusing on a major scientific area associated with ADRDs. We leverage the expertise of the existing international cadre of ISTAART scientists and experts to synthesize a cross‐PIA white paper that provides both a concise “state‐of‐the‐science” report of ethnoracial factors across PIA foci and updated recommendations to address immediate needs to advance ADRD science across ethnoracial populations.

Significance Beta-amyloid plaque accumulation, glucose hypometabolism, and neuronal atrophy are hallmarks of Alzheimer’s disease. However, the regional ordering of these biomarkers prior to dementia remains untested. In a cohort with Alzheimer’s disease mutations, we performed an integrated whole-brain analysis of three major imaging techniques: amyloid PET, [ 18 F]fluro-deoxyglucose PET, and structural MRI. We found that most gray-matter structures with amyloid plaques later have hypometabolism followed by atrophy. Critically, however, not all regions lose metabolic function, and not all regions atrophy, even when there is significant amyloid deposition. These regional disparities have important implications for clinical trials of disease-modifying therapies.

Background

 Vascular factors including medical history (heart disease, stroke, diabetes, and hypertension), smoking, and prediagnosis blood lipid measurements (cholesterol: total, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein [LDL-C], and triglyceride concentrations) may be predictors for progression of Alzheimer disease (AD). 

Objective

 To determine whether prediagnosis vascular risk factors are associated with progression of AD. 

Design

 Inception cohort followed up longitudinally for a mean of 3.5 (up to 10.2) years. 

Setting

 Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project, New York, New York. 

Patients

 One hundred fifty-six patients with incident AD (mean age at diagnosis, 83 years). 

Main Outcome Measure

 Change in a composite score of cognitive ability from diagnosis onward. 

Results

 In generalized estimating equation models (adjusted for age, race/ethnicity, and years of education), higher cholesterol (total cholesterol and LDL-C) concentrations and history of diabetes were associated with faster cognitive decline. Each 10-U increase in cholesterol and LDL-C was associated with a 0.10-SD decrease in cognitive score per year of follow-up (P < .001 for total cholesterol;P = .001 for LDL-C). High-density lipoprotein cholesterol and triglyceride concentrations were not associated with rate of decline. A history of diabetes was associated with an additional 0.05-SD decrease in cognitive score per year (P = .05). History of heart disease and stroke were associated with cognitive decline only in carriers of the apolipoprotein Eε4 (APOE-ε4) gene. In a final generalized estimating equation model that included high-density lipoprotein cholesterol and LDL-C concentrations and history of diabetes, only higher LDL-C was independently associated with faster cognitive decline. 

Conclusion

 Higher prediagnosis total cholesterol and LDL-C concentrations and history of diabetes were associated with faster cognitive decline in patients with incident AD, which provides further evidence for the role of vascular risk factors in the course of AD.

This study provides causal evidence demonstrating that consuming a high flavanol diet improves dentate gyrus function and dentate gyrus–dependent cognitive functions in aged humans. The dentate gyrus (DG) is a region in the hippocampal formation whose function declines in association with human aging and is therefore considered to be a possible source of age-related memory decline. Causal evidence is needed, however, to show that DG-associated memory decline in otherwise healthy elders can be improved by interventions that enhance DG function. We addressed this issue by first using a high-resolution variant of functional magnetic resonance imaging (fMRI) to map the precise site of age-related DG dysfunction and to develop a cognitive task whose function localized to this anatomical site. Then, in a controlled randomized trial, we applied these tools to study healthy 50–69-year-old subjects who consumed either a high or low cocoa flavanol–containing diet for 3 months. A high-flavanol intervention was found to enhance DG function, as measured by fMRI and by cognitive testing. Our findings establish that DG dysfunction is a driver of age-related cognitive decline and suggest non-pharmacological means for its amelioration.

AimsTo evaluate the safety, efficacy, and performance of the TriGuard™ HDH Embolic Deflection Device (TriGuard) compared with no cerebral protection in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI).