BY
Brian Yandell
Author with expertise in Genetic Architecture of Quantitative Traits
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
13
(62% Open Access)
Cited by:
2,167
h-index:
58
/
i10-index:
123
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

R/qtl2: Software for Mapping Quantitative Trait Loci with High-Dimensional Data and Multiparent Populations

Karl Broman et al.Dec 27, 2018
Abstract R/qtl2 is an interactive software environment for mapping quantitative trait loci (QTL) in experimental populations. The R/qtl2 software expands the scope of the widely-used R/qtl software package to include multiparental populations, better handles modern high-dimensional data.... R/qtl2 is an interactive software environment for mapping quantitative trait loci (QTL) in experimental populations. The R/qtl2 software expands the scope of the widely used R/qtl software package to include multiparent populations derived from more than two founder strains, such as the Collaborative Cross and Diversity Outbred mice, heterogeneous stocks, and MAGIC plant populations. R/qtl2 is designed to handle modern high-density genotyping data and high-dimensional molecular phenotypes, including gene expression and proteomics. R/qtl2 includes the ability to perform genome scans using a linear mixed model to account for population structure, and also includes features to impute SNPs based on founder strain genomes and to carry out association mapping. The R/qtl2 software provides all of the basic features needed for QTL mapping, including graphical displays and summary reports, and it can be extended through the creation of add-on packages. R/qtl2, which is free and open source software written in the R and C++ programming languages, comes with a test framework.
1
Citation380
0
Save
0

A gene expression network model of type 2 diabetes links cell cycle regulation in islets with diabetes susceptibility

Mark Keller et al.Mar 17, 2008
Insulin resistance is necessary but not sufficient for the development of type 2 diabetes. Diabetes results when pancreatic beta-cells fail to compensate for insulin resistance by increasing insulin production through an expansion of beta-cell mass or increased insulin secretion. Communication between insulin target tissues and beta-cells may initiate this compensatory response. Correlated changes in gene expression between tissues can provide evidence for such intercellular communication. We profiled gene expression in six tissues of mice from an obesity-induced diabetes-resistant and a diabetes-susceptible strain before and after the onset of diabetes. We studied the correlation structure of mRNA abundance and identified 105 co-expression gene modules. We provide an interactive gene network model showing the correlation structure between the expression modules within and among the six tissues. This resource also provides a searchable database of gene expression profiles for all genes in six tissues in lean and obese diabetes-resistant and diabetes-susceptible mice, at 4 and 10 wk of age. A cell cycle regulatory module in islets predicts diabetes susceptibility. The module predicts islet replication; we found a strong correlation between 2 H 2 O incorporation into islet DNA in vivo and the expression pattern of the cell cycle module. This pattern is highly correlated with that of several individual genes in insulin target tissues, including Igf2 , which has been shown to promote beta-cell proliferation, suggesting that these genes may provide a link between insulin resistance and beta-cell proliferation.
0
Citation350
0
Save
0

Genetic determinants of gut microbiota composition and bile acid profiles in mice

Julia Kemis et al.Mar 7, 2019
Abstract The microbial communities that inhabit the distal gut of humans and other mammals exhibit large inter-individual variation. While host genetics is a known factor that influences gut microbiota composition, the mechanisms underlying this variation remain largely unknown. Bile acids (BAs) are hormones that are produced by the host and chemically modified by gut bacteria. BAs serve as environmental cues and nutrients to microbes, but they can also have antibacterial effects. We hypothesized that host genetic variation in BA metabolism and homeostasis influence gut microbiota composition. To address this, we used the Diversity Outbred (DO) stock, a population of genetically distinct mice derived from eight founder strains. We characterized the fecal microbiota composition and plasma and cecal BA profiles from 400 DO mice maintained on a high-fat high-sucrose diet for ∼22 weeks. Using quantitative trait locus (QTL) analysis, we identified several genomic regions associated with variations in both bacterial and BA profiles. Notably, we found overlapping QTL for Turicibacter sp. and plasma cholic acid, which mapped to a locus containing the gene for the ileal bile acid transporter, Slc10a2 . Mediation analysis and subsequent follow-up validation experiments suggest that differences in Slc10a2 gene expression associated with the different strains influences levels of both traits and revealed novel interactions between Turicibacter and BAs. This work illustrates how systems genetics can be utilized to generate testable hypotheses and provide insight into host-microbe interactions. Author summary Inter-individual variation in the composition of the intestinal microbiota can in part be attributed to host genetics. However, the specific genes and genetic variants underlying differences in the microbiota remain largely unknown. To address this, we profiled the fecal microbiota composition of 400 genetically distinct mice, for which genotypic data is available. We identified many loci of the mouse genome associated with changes in abundance of bacterial taxa. One of these loci is also associated with changes in the abundance of plasma bile acids—metabolites generated by the host that influence both microbiota composition and host physiology. Follow up validation experiments provide mechanistic insights linking host genetic differences, with changes in ileum gene expression, bile acid-bacteria interactions and bile acid homeostasis. Together, this work demonstrates how genetic approaches can be used to generate testable hypothesis to yield novel insight into how host genetics shape gut microbiota composition.
0
Citation5
0
Save
1

Identification of genetic drivers of plasma lipoproteins in the Diversity Outbred mouse population

Tara Price et al.Aug 27, 2023
Abstract Despite great progress in understanding lipoprotein physiology, there is still much to be learned about the genetic drivers of lipoprotein abundance, composition, and function. We used ion mobility spectrometry to survey 16 plasma lipoprotein subfractions in 500 Diversity Outbred (DO) mice maintained on a Western-style diet. We identified 21 quantitative trait loci (QTL) affecting lipoprotein abundance. To refine the QTL and link them to disease risk in humans, we asked if the human homologues of genes located at each QTL were associated with lipid traits in human genome-wide association studies (GWAS). Integration of mouse QTL with human GWAS yielded candidate gene drivers for 18 of the 21 QTL. This approach enabled us to nominate the gene encoding the neutral ceramidase, Asah2 , as a novel candidate driver at a QTL on chromosome 19 for large HDL particles (HDL-2b). To experimentally validate Asah2 , we surveyed lipoproteins in Asah2 -/- mice. Compared to wild-type mice, female Asah2 -/- mice showed an increase in several lipoproteins, including HDL. Our results provide insights into the genetic regulation of circulating lipoproteins, as well as mechanisms by which lipoprotein subfractions may affect cardiovascular disease risk in humans.
21

Novel regulators of islet function identified from genetic variation in mouse islet Ca2+oscillations

Christopher Emfinger et al.Nov 27, 2022
ABSTRACT Insufficient insulin secretion to meet metabolic demand results in diabetes. The intracellular flux of Ca 2+ into β-cells triggers insulin release. Since genetics strongly influences variation in islet secretory responses, we surveyed islet Ca 2+ dynamics in eight genetically diverse mouse strains. We found high strain variation in response to four conditions: 1) 8 mM glucose; 2) 8 mM glucose plus amino acids; 3) 8 mM glucose, amino acids, plus 10 nM GIP; and 4) 2 mM glucose. These stimuli interrogate β-cell function, α-cell to β-cell signaling, and incretin responses. We then correlated components of the Ca 2+ waveforms to islet protein abundances in the same strains used for the Ca 2+ measurements. To focus on proteins relevant to human islet function, we identified human orthologues of correlated mouse proteins that are proximal to glycemic-associated SNPs in human GWAS. Several orthologues have previously been shown to regulate insulin secretion (e.g. ABCC8, PCSK1, and GCK), supporting our mouse-to-human integration as a discovery platform. By integrating these data, we nominated novel regulators of islet Ca 2+ oscillations and insulin secretion with potential relevance for human islet function. We also provide a resource for identifying appropriate mouse strains in which to study these regulators.
1

Lipidomic QTL in Diversity Outbred mice identifies a novel function for α/β hydrolase domain 2 (Abhd2) as an enzyme that metabolizes phosphatidylcholine and cardiolipin

Tara Price et al.Mar 24, 2023
Abstract We and others have previously shown that genetic association can be used to make causal connections between gene loci and small molecules measured by mass spectrometry in the bloodstream and in tissues. We identified a locus on mouse chromosome 7 where several phospholipids in liver showed strong genetic association to distinct gene loci. In this study, we integrated gene expression data with genetic association data to identify a single gene at the chromosome 7 locus as the driver of the phospholipid phenotypes. The gene encodes α/β-hydrolase domain 2 ( Abhd2 ), one of 23 members of the ABHD gene family. We validated this observation by measuring lipids in a mouse with a whole-body deletion of Abhd2 . The Abhd2 KO mice had a significant increase in liver levels of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine. Unexpectedly, we also found a decrease in two key mitochondrial lipids, cardiolipin and phosphatidylglycerol, in male Abhd2 KO mice. These data suggest that Abhd2 plays a role in the synthesis, turnover, or remodeling of liver phospholipids.
0

Dissecting the genetic architecture of shoot growth in carrot (Daucus carota L.) using a diallel mating design

Sarah Turner et al.Mar 9, 2017
Crop establishment in carrot (Daucus carota L.) is limited by slow seedling growth and delayed canopy closure, resulting in high management costs for weed control. Varieties with improved growth habit (i.e. larger canopy and increased shoot biomass) may help mitigate weed control, but the underlying genetics of these traits in carrot is unknown. This project used a diallel mating design coupled with recent Bayesian analytical methods to determine the genetic basis of carrot shoot growth. Six diverse carrot inbred lines with variable shoot size were crossed in WI in 2014. F1 hybrids, reciprocal crosses, and parental selfs were grown in a randomized complete block design (RCBD) with two blocks in CA (2015, 2016) and in WI (2015). Measurements included canopy height, canopy width, shoot biomass, and root biomass. General and specific combining abilities were estimated using Griffing’s Model I. In parallel, additive, inbreeding, epistatic, and maternal effects were estimated from a Bayesian linear mixed model, which is more robust to dealing with missing data, outliers, and theoretical constraints than traditional biometric methods. Both additive and non-additive effects significantly influenced shoot traits, with non-additive effects playing a larger role early in the growing season, when weed control is most critical. Results suggest that early season canopy growth and root size express hybrid vigor and can be improved through reciprocal recurrent selection.
Load More