The MAGIC investigators report results of a large genome-wide association study meta-analysis to identify common variants influencing fasting glucose homeostasis. They further show that several of the newly discovered loci influencing glycemic traits are also associated with risk of type 2 diabetes. Levels of circulating glucose are tightly regulated. To identify new loci influencing glycemic traits, we performed meta-analyses of 21 genome-wide association studies informative for fasting glucose, fasting insulin and indices of beta-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 nondiabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with fasting glucose and HOMA-B and two loci associated with fasting insulin and HOMA-IR. These include nine loci newly associated with fasting glucose (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and C2CD4B) and one influencing fasting insulin and HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB-TMEM195 with type 2 diabetes. Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify type 2 diabetes risk loci, as well as loci containing gene variants that are associated with a modest elevation in glucose levels but are not associated with overt diabetes.

AimsCarotid–femoral pulse wave velocity (PWV), a direct measure of aortic stiffness, has become increasingly important for total cardiovascular (CV) risk estimation. Its application as a routine tool for clinical patient evaluation has been hampered by the absence of reference values. The aim of the present study is to establish reference and normal values for PWV based on a large European population.

The obesity epidemic is responsible for a substantial economic burden in developed countries and is a major risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease. The disease is the result not only of several environmental risk factors, but also of genetic predisposition. To take advantage of recent advances in gene-mapping technology, we executed a genome-wide association scan to identify genetic variants associated with obesity-related quantitative traits in the genetically isolated population of Sardinia. Initial analysis suggested that several SNPs in the FTO and PFKP genes were associated with increased BMI, hip circumference, and weight. Within the FTO gene, rs9930506 showed the strongest association with BMI (p = 8.6 ×10−7), hip circumference (p = 3.4 × 10−8), and weight (p = 9.1 × 10−7). In Sardinia, homozygotes for the rare “G” allele of this SNP (minor allele frequency = 0.46) were 1.3 BMI units heavier than homozygotes for the common “A” allele. Within the PFKP gene, rs6602024 showed very strong association with BMI (p = 4.9 × 10−6). Homozygotes for the rare “A” allele of this SNP (minor allele frequency = 0.12) were 1.8 BMI units heavier than homozygotes for the common “G” allele. To replicate our findings, we genotyped these two SNPs in the GenNet study. In European Americans (N = 1,496) and in Hispanic Americans (N = 839), we replicated significant association between rs9930506 in the FTO gene and BMI (p-value for meta-analysis of European American and Hispanic American follow-up samples, p = 0.001), weight (p = 0.001), and hip circumference (p = 0.0005). We did not replicate association between rs6602024 and obesity-related traits in the GenNet sample, although we found that in European Americans, Hispanic Americans, and African Americans, homozygotes for the rare “A” allele were, on average, 1.0–3.0 BMI units heavier than homozygotes for the more common “G” allele. In summary, we have completed a whole genome–association scan for three obesity-related quantitative traits and report that common genetic variants in the FTO gene are associated with substantial changes in BMI, hip circumference, and body weight. These changes could have a significant impact on the risk of obesity-related morbidity in the general population.

Sekar Kathiresan et al. report genome-wide association studies for polygenic dyslipidemia. From a meta-analysis of seven genome-wide association studies and follow-up in five replication studies, they identify 11 new genetic associations for LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Blood low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and triglyceride levels are risk factors for cardiovascular disease. To dissect the polygenic basis of these traits, we conducted genome-wide association screens in 19,840 individuals and replication in up to 20,623 individuals. We identified 30 distinct loci associated with lipoprotein concentrations (each with P < 5 × 10−8), including 11 loci that reached genome-wide significance for the first time. The 11 newly defined loci include common variants associated with LDL cholesterol near ABCG8, MAFB, HNF1A and TIMD4; with HDL cholesterol near ANGPTL4, FADS1-FADS2-FADS3, HNF4A, LCAT, PLTP and TTC39B; and with triglycerides near AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 and PLTP. The proportion of individuals exceeding clinical cut points for high LDL cholesterol, low HDL cholesterol and high triglycerides varied according to an allelic dosage score (P < 10−15 for each trend). These results suggest that the cumulative effect of multiple common variants contributes to polygenic dyslipidemia.

Background

 It has been suggested that a low dietary intake of antioxidant vitamins and minerals increases the incidence rate of cardiovascular disease and cancer. To date, however, the published results of randomized, placebo-controlled trials of supplements containing antioxidant nutrients have not provided clear evidence of a beneficial effect. We tested the efficacy of nutritional doses of supplementation with a combination of antioxidant vitamins and minerals in reducing the incidence of cancer and ischemic cardiovascular disease in the general population. 

Methods

 The Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants (SU.VI.MAX) study is a randomized, double-blind, placebo-controlled primary prevention trial. A total of 13 017 French adults (7876 women aged 35-60 years and 5141 men aged 45-60 years) were included. All participants took a single daily capsule of a combination of 120 mg of ascorbic acid, 30 mg of vitamin E, 6 mg of beta carotene, 100 μg of selenium, and 20 mg of zinc, or a placebo. Median follow-up time was 7.5 years. 

Results

 No major differences were detected between the groups in total cancer incidence (267 [4.1%] for the study group vs 295 [4.5%] for the placebo group), ischemic cardiovascular disease incidence (134 [2.1%] vs 137[2.1%]), or all-cause mortality (76 [1.2%] vs 98 [1.5%]). However, a significant interaction between sex and group effects on cancer incidence was found (P = .004). Sex-stratified analysis showed a protective effect of antioxidants in men (relative risk, 0.69 [95% confidence interval {CI}, 0.53-0.91]) but not in women (relative risk, 1.04 [95% CI, 0.85-1.29]). A similar trend was observed for all-cause mortality (relative risk, 0.63 [95% CI, 0.42-0.93] in men vs 1.03 [95% CI, 0.64-1.63] in women;P = .11 for interaction). 

Conclusions

 After 7.5 years, low-dose antioxidant supplementation lowered total cancer incidence and all-cause mortality in men but not in women. Supplementation may be effective in men only because of their lower baseline status of certain antioxidants, especially of beta carotene.

Abstract Objective To assess the prospective associations between consumption of ultra-processed foods and risk of cardiovascular diseases. Design Population based cohort study. Setting NutriNet-Santé cohort, France 2009-18. Participants 105 159 participants aged at least 18 years. Dietary intakes were collected using repeated 24 hour dietary records (5.7 for each participant on average), designed to register participants’ usual consumption of 3300 food items. These foods were categorised using the NOVA classification according to degree of processing. Main outcome measures Associations between intake of ultra-processed food and overall risk of cardiovascular, coronary heart, and cerebrovascular diseases assessed by multivariable Cox proportional hazard models adjusted for known risk factors. Results During a median follow-up of 5.2 years, intake of ultra-processed food was associated with a higher risk of overall cardiovascular disease (1409 cases; hazard ratio for an absolute increment of 10 in the percentage of ultra-processed foods in the diet 1.12 (95% confidence interval 1.05 to 1.20); P<0.001, 518 208 person years, incidence rates in high consumers of ultra-processed foods (fourth quarter) 277 per 100 000 person years, and in low consumers (first quarter) 242 per 100 000 person years), coronary heart disease risk (665 cases; hazard ratio 1.13 (1.02 to 1.24); P=0.02, 520 319 person years, incidence rates 124 and 109 per 100 000 person years, in the high and low consumers, respectively), and cerebrovascular disease risk (829 cases; hazard ratio 1.11 (1.01 to 1.21); P=0.02, 520 023 person years, incidence rates 163 and 144 per 100 000 person years, in high and low consumers, respectively). These results remained statistically significant after adjustment for several markers of the nutritional quality of the diet (saturated fatty acids, sodium and sugar intakes, dietary fibre, or a healthy dietary pattern derived by principal component analysis) and after a large range of sensitivity analyses. Conclusions In this large observational prospective study, higher consumption of ultra-processed foods was associated with higher risks of cardiovascular, coronary heart, and cerebrovascular diseases. These results need to be confirmed in other populations and settings, and causality remains to be established. Various factors in processing, such as nutritional composition of the final product, additives, contact materials, and neoformed contaminants might play a role in these associations, and further studies are needed to understand better the relative contributions. Meanwhile, public health authorities in several countries have recently started to promote unprocessed or minimally processed foods and to recommend limiting the consumption of ultra-processed foods. Study registration ClinicalTrials.gov NCT03335644 .

Objective To investigate whether dietary supplementation with B vitamins or omega 3 fatty acids, or both, could prevent major cardiovascular events in patients with a history of ischaemic heart disease or stroke. Design Double blind, randomised, placebo controlled trial; factorial design. Setting Recruitment throughout France via a network of 417 cardiologists, neurologists, and other physicians. Participants 2501 patients with a history of myocardial infarction, unstable angina, or ischaemic stroke. Intervention Daily dietary supplement containing 5-methyltetrahydrofolate (560 μg), vitamin B-6 (3 mg), and vitamin B-12 (20 μg) or placebo; and containing omega 3 fatty acids (600 mg of eicosapentanoic acid and docosahexaenoic acid at a ratio of 2:1) or placebo. Median duration of supplementation was 4.7 years. Main outcome measures Major cardiovascular events, defined as a composite of non-fatal myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular disease. Results Allocation to B vitamins lowered plasma homocysteine concentrations by 19% compared with placebo, but had no significant effects on major vascular events (75 v 82 patients, hazard ratio, 0.90 (95% confidence interval 0.66 to 1.23, P=0.50)). Allocation to omega 3 fatty acids increased plasma concentrations of omega 3 fatty acids by 37% compared with placebo, but also had no significant effect on major vascular events (81 v 76 patients, hazard ratio 1.08 (0.79 to 1.47, P=0.64)). Conclusion This study does not support the routine use of dietary supplements containing B vitamins or omega 3 fatty acids for prevention of cardiovascular disease in people with a history of ischaemic heart disease or ischaemic stroke, at least when supplementation is introduced after the acute phase of the initial event. Trial registration Current Controlled Trials ISRCTN41926726.

Timothy Bishop and colleagues from GenoMEL present a genome-wide association study for melanoma. They report three loci associated with susceptibility to melanoma, of which two were previously associated with pigmentation. We report a genome-wide association study of melanoma conducted by the GenoMEL consortium based on 317K tagging SNPs for 1,650 selected cases and 4,336 controls, with replication in an additional two cohorts (1,149 selected cases and 964 controls from GenoMEL, and a population-based case-control study in Leeds of 1,163 cases and 903 controls). The genome-wide screen identified five loci with genotyped or imputed SNPs reaching P < 5 × 10−7. Three of these loci were replicated: 16q24 encompassing MC1R (combined P = 2.54 × 10−27 for rs258322), 11q14-q21 encompassing TYR (P = 2.41 × 10−14 for rs1393350) and 9p21 adjacent to MTAP and flanking CDKN2A (P = 4.03 × 10−7 for rs7023329). MC1R and TYR are associated with pigmentation, freckling and cutaneous sun sensitivity, well-recognized melanoma risk factors. Common variants within the 9p21 locus have not previously been associated with melanoma. Despite wide variation in allele frequency, these genetic variants show notable homogeneity of effect across populations of European ancestry living at different latitudes and show independent association to disease risk.