MJ
Marianna Julio
Author with expertise in Epigenetic Modifications and Their Functional Implications
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(82% Open Access)
Cited by:
11
h-index:
9
/
i10-index:
9
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
21

Minor intron splicing efficiency increases with the development of lethal prostate cancer

Anke Augspach et al.Dec 10, 2021
+18
L
K
A
Summary Here we explored the role of minor spliceosome (MiS) function and minor intron-containing gene (MIG) expression in prostate cancer (PCa). We show MIGs are enriched as direct interactors of cancer-causing genes and their expression discriminates PCa progression. Increased expression of MiS U6atac snRNA, including others, and 6x more efficient minor intron splicing was observed in castration-resistant PCa (CRPC) versus primary PCa. Notably, androgen receptor signalling influenced MiS activity. Inhibition of MiS through siU6atac in PCa caused minor intron mis-splicing and aberrant expression of MIG transcripts and encoded proteins, which enriched for MAPK activity, DNA repair and cell cycle. Single cell-RNAseq confirmed cell cycle defects and lineage dependency on the MiS from primary to CRPC and neuroendocrine PCa. siU6atac was ∼50% more efficient in lowering tumor burden of CRPC cells and organoids versus current state-of-the-art combination therapy. In all, MiS is a strong therapeutic target for lethal PCa and potentially other cancers. Graphical Abstract U6atac expression, MiS activity, and minor intron splicing correlate with PCa therapy resistance and PCa progression to CRPC-adeno and transdifferentiation to CRPC-NE. One major MiS regulator during that process is the AR-axis, which is re-activated during CRPC-adeno and blocked in CRPC-NE. Molecularly, an increase in MiS dependent splicing promotes changes of transcriptome and proteome. This results in cell cycle activation, increased MAPK signalling and increased DNA repair. U6atac mediated MiS inhibition renders MiS splicing error-prone through increased intron retention and alternative splicing events, which results in cell cycle block and decreased MAPK signalling and DNA repair. MiS inhibition blocks all stages of PCa. Figure created with BioRender.com .
21
Citation4
0
Save
1

Bladder cancer organoids as a functional system to model different disease stages and therapy response

Martina Minoli et al.Apr 1, 2022
+12
M
T
M
Abstract Bladder Cancer (BLCa) inter-patient heterogeneity is considered the primary cause of tumor reoccurrence and treatment failure, suggesting that BLCa patients could benefit from a more personalized treatment approach. Patient-derived organoids (PDOs) have been successfully used as a functional model for predicting drug response in different cancer types. In our study, we established BLCa PDO cultures from different BLCa stages. BLCa PDOs preserve the histological and molecular heterogeneity of the parental tumors, including their multiclonal genetic landscapes. BLCa PDOs consistently share key genetic alterations detected in parental tumors, mirroring tumor evolution in longitudinal sampling. Our drug screening pipeline was implemented using BLCa PDOs, testing both standard-of-care and additional FDA-approved compounds for other solid tumors. Integrative analysis of drug response profiles with matched PDO genomic analysis was used to determine enrichment thresholds for candidate markers of therapy resistance and sensitivity. By assessing the clinical history of longitudinally sampled cases, the clonal evolution of the disease could be determined and matched with drug response profiles. In conclusion, we have developed a clinically relevant pipeline for drug response profile assessment and discovery of candidate markers of therapy resistance.
1
Citation2
0
Save
1

Functional identification of cis-regulatory long noncoding RNAs at controlled false-discovery rates

Bhavya Dhaka et al.Sep 19, 2022
+13
D
M
B
ABSTRACT A key attribute of some long noncoding RNAs (lncRNAs) is their ability to regulate expression of neighbouring genes in cis. However, such ‘cis-lncRNAs’ are presently defined using ad hoc criteria that, we show, are prone to false-positive predictions. The resulting lack of cis-lncRNA catalogues hinders our understanding of their extent, characteristics and mechanisms. Here, we introduce TransCistor, a framework for defining and identifying cis-lncRNAs based on enrichment of targets amongst proximal genes. TransCistor’s simple and conservative statistical models are compatible with functionally-defined target gene maps generated by existing and future technologies. Using transcriptome-wide perturbation experiments for 268 human and 134 mouse lncRNAs, we provide the first large-scale survey of cis-lncRNAs. Known cis-lncRNAs are correctly identified, including XIST, LINC00240 and UMLILO, and predictions are consistent across analysis methods, perturbation types and independent experiments. Our results indicate that cis-activity is detected in a minority of lncRNAs, primarily involving activators over repressors. Cis-lncRNAs are detected by both RNA interference and antisense oligonucleotide perturbations. Mechanistically, cis-lncRNA transcripts are observed to physically associate with their target-genes, and are weakly enriched with enhancer-elements. In summary, TransCistor establishes a quantitative foundation for cis-lncRNAs, opening a path to elucidating their molecular mechanisms and biological significance.
1
Citation2
0
Save
10

GATA3 and MDM2 are synthetic lethal in estrogen receptor-positive breast cancers

Gaia Bianco et al.May 20, 2020
+20
J
M
G
Summary Synthetic lethal interactions, where the simultaneous but not individual inactivation of two genes is lethal to the cell, have been successfully exploited to treat cancer. GATA3 is frequently mutated in estrogen receptor (ER)-positive breast cancers and its deficiency defines a subset of patients with poor response to hormonal therapy and poor prognosis. However, GATA3 is not targetable. Here we show that GATA3 and MDM2 are synthetically lethal in ER-positive breast cancer. Depletion and pharmacological inhibition of MDM2 induce apoptosis in GATA3 -deficient models in vitro, in vivo and in patient-derived organoids (PDOs) harboring GATA3 somatic mutation. The synthetic lethality requires p53 and acts via the PI3K/Akt/mTOR pathway. Our results present MDM2 as a novel therapeutic target in the substantial cohort of ER-positive, GATA3 -mutant breast cancer patients. With MDM2 inhibitors widely available, our findings can be rapidly translated into clinical trials to evaluate in-patient efficacy.
10
Citation2
0
Save
1

Dual Functions of SPOP and ERG Dictate Androgen Therapy Responses in Prostate Cancer

Tiziano Bernasocchi et al.Jul 8, 2020
+29
M
D
T
Driver genes with a mutually exclusive mutation pattern across tumor genomes are thought to have overlapping roles in tumorigenesis. In contrast, we show here that mutually-exclusive prostate cancer driver alterations involving the ERG transcription factor and the ubiquitin ligase adaptor SPOP are synthetic sick. At the molecular level, the incompatible cancer pathways are driven by opposing functions in SPOP. ERG up-regulates wild type SPOP to dampen androgen receptor (AR) signaling and sustain ERG activity through degradation of the bromodomain histone reader ZMYND11. Conversely, SPOP-mutant tumors stabilize ZMYND11 to repress ERG-function and enable oncogenic androgen receptor signaling. This dichotomy regulates the response to therapeutic interventions in the AR pathway. While mutant SPOP renders tumor cells susceptible to androgen deprivation therapies, ERG promotes sensitivity to high-dose androgen therapy and pharmacological inhibition of wild type SPOP. More generally, these results define a distinct class of antagonistic cancer drivers and a blueprint toward their therapeutic exploitation.
1
Citation1
0
Save
0

Role of Specialized mSWI/SNF Complexes in Prostate Cancer Lineage Plasticity

Joanna Cyrta et al.Mar 8, 2020
+28
D
M
J
Advanced prostate cancer initially responds to hormonal treatment, but ultimately becomes resistant and requires more potent therapies. One mechanism of resistance observed in ~10% of these patients is through lineage plasticity, which manifests in a partial or complete small cell or neuroendocrine prostate cancer (NEPC) phenotype. Here, we investigate the role of the mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF) chromatin remodeling complex in NEPC. Using large patient datasets, patient-derived organoids and cancer cell lines, we identify mSWI/SNF subunits that are deregulated in NEPC and demonstrate that SMARCA4 (BRG1) overexpression is associated with aggressive disease. We also show that SWI/SNF complexes interact with different lineage-specific factors in NEPC compared to prostate adenocarcinoma. These data suggest a role for mSWI/SNF complexes in therapy-related lineage plasticity, which may be relevant for other solid tumors.
1

Tumour mutations in long noncoding RNAs enhance cell fitness

Roberta Esposito et al.Nov 7, 2021
+22
M
G
R
Abstract Long noncoding RNAs (lncRNAs) can act as tumour suppressors or oncogenes to repress/promote tumour cell proliferation via RNA-dependent mechanisms. Recently, genome sequencing has identified elevated densities of tumour somatic single nucleotide variants (SNVs) in lncRNA genes. However, this has been attributed to phenotypically-neutral “passenger” processes, and the existence of positively-selected fitness-altering “driver” SNVs acting via lncRNAs has not been addressed. We developed and used ExInAtor2 , an improved driver-discovery pipeline, to map pancancer and cancer-specific mutated lncRNAs across an extensive cohort of 2583 primary and 3527 metastatic tumours. The 54 resulting lncRNAs are mostly linked to cancer for the first time. Their significance is supported by a range of clinical and genomic evidence, and display oncogenic potential when experimentally expressed in matched tumour models. Our results revealed a striking SNV hotspot in the iconic NEAT1 oncogene, which was ascribed by previous studies to passenger processes. To directly evaluate the functional significance of NEAT1 SNVs, we used in cellulo mutagenesis to introduce tumour-like mutations in the gene and observed a consequent increase in cell proliferation in both transformed and normal backgrounds. Mechanistic analyses revealed that SNVs alter NEAT1 ribonucleoprotein assembly and boost subnuclear paraspeckles. This is the first experimental evidence that mutated lncRNAs can contribute to the pathological fitness of tumour cells.
1

Mechano-signaling of prostate tumor initiating cells facilitates their tropism to stiff metastatic niche

Lanpeng Chen et al.Aug 29, 2023
+10
M
G
L
Abstract Analysis of clinical datasets indicate that cancer stem-like cells/tumor-initiating cells (CSCs/TICs) derived from prostate cancer (PCa) patients display an elevated expression of genes for cell-matrix interactions, cell adhesion proteins and of the putative mechanotransducer TAZ. Here we combined measurements on the cellular mechano-responses to matrix stiffness, including cell-generated forces, zebrafish and PDX-derived organoid models, to show that mechanotransduction serves as a key determinant for PCa CSC maintenance during metastatic onset. The β1-integrin-ILK-CDC42-N-Wasp dependent cytoskeletal tension and TAZ nucleus-translocation mediate this mechano-signaling axis. As a result, expression of the stemness genes NANOG and OCT4 are induced, leading to metastatic tumor initiation. It is further demonstrated that pharmaceutical perturbation of this mechano-signaling using a novel YAP/TAZ inhibitor K975 constrains PCa metastasis in zebrafish, and development of PDX-derived organoids. Our data highlights the essential role of mechanotransduction in PCa aggressiveness, thereby underlying this pathway as a therapeutic target for future studies.
0

Patient-derived xenografts and organoids model therapy response in prostate cancer

Sofia Karkampouna et al.Mar 18, 2020
+21
A
I
S
Therapy resistance and metastatic processes in prostate cancer (PCa) remain undefined, due to lack of experimental models that mimic different disease stages. We describe a novel androgen-dependent PCa patient-derived xenograft (PDX) model from treatment-naive, soft tissue metastasis (PNPCa). RNA and whole-exome sequencing of the PDX tissue and organoids confirmed transcriptomic and genomic similarity to primary tumor. PNPCa harbours BRCA2 and CHD1 somatic mutations, shows an SPOP-FOXA1-like transcriptomic signature and microsatellite instability, which occurs in 3% of advanced PCa and has never been modelled in vivo. Comparison of the treatment-naive PNPCa with additional metastatic PDXs (BM18, LAPC9), in a medium-throughput organoid screen of FDA-approved compounds, revealed differential drug sensitivities. Multikinase inhibitors (ponatinib, sunitinib, sorafenib) were broadly effective on all PDX- and patient-derived organoids from advanced cases with acquired resistance to standard-of-care compounds. This proof-of-principle study may provide a preclinical tool to screen drug responses to standard-of-care and newly identified, repurposed compounds.
1

Personalized in-silico drug response prediction based on the genetic landscape of muscle-invasive bladder cancer

Friedemann Krentel et al.May 26, 2020
+7
F
M
F
Abstract In bladder cancer (BLCA) there are, to date, no reliable diagnostics available to predict the potential benefit of a therapeutic approach. The extraordinarily high molecular heterogeneity of BLCA might explain its wide range of therapy responses to empiric treatments. To better stratify patients for treatment response, we present a highly automated workflow for in-silico drug response prediction based on a tumor’s individual multi-omic profile. Within the TCGA-BLCA cohort, the algorithm identified a panel of 21 genes and 72 drugs, that suggested personalized treatment for 94,7% of patients - including five genes not yet reported as biomarkers for clinical testing in BLCA. The automated predictions were complemented by manually curated data, thus allowing for accurate sensitivity- or resistance-directed drug response predictions. Manual curation revealed pitfalls of current, and potential of future drug-gene interaction databases. Functional testing in patient derived models and/or clinical trials are next steps to validate our in-silico drug predictions.
Load More