Summary Biomolecular condensates, membraneless organelles found throughout the cell, play critical roles in many aspects of cellular function. Ribonucleoprotein granules (RNPs), a type of biomolecular condensate found in neurons that are necessary for local protein synthesis and are involved in long-term potentiation (LTP). Several RNA-binding proteins present in RNPs are necessary for the synaptic plasticity involved in LTP and long-term memory. Most of these proteins possess low complexity motifs, allowing for increased promiscuity. We explore the role the low complexity motif plays for RNA binding protein cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3 (CPEB3), a protein necessary for long-term memory persistence. We found that RNA binding and SUMOylation are necessary for CPEB3 localization to the P body, thereby having functional implications on translation. Here, we investigate the role of the low complexity motif of CPEB3 and find that it is necessary for P body localization and downstream targeting for local protein synthesis.

Summary Abnormal intracellular accumulation of Tau aggregates is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD) and other Tauopathies, such as Frontotemporal dementia (FTD), which can be caused by mutations of Tau. Mutated and pathological Tau can undergo a range of post-translational modifications (PTMs) that might trigger or modulate disease pathology. Recent studies indicate that modification of wild type Tau by S mall u biquitin-like m odifier SUMO isoform 1 (SUMO1) controls Tau hyperphosphorylation and aggregation, suggesting that SUMOylation acts as a central regulator of Tau’s biochemical properties. Besides SUMO1, Tau is modified by SUMO2/3, however the consequences of this modification have not been investigated. Here, using viral approaches on primary hippocampal neurons, transgenic mice expressing mutant Tau and SUMO2, and iPSC-derived neurons from FTD patients, we evaluated whether SUMO2/3 conjugation modifies the neurodegenerative disease pathology associated with the aggregation-prone mutant Tau P301L, P301S, and R406W variants. We found that mutant forms of Tau are targets of SUMO2/3, and SUMO2/3 conjugation is neuroprotective. Importantly, expression of mutant Tau is accompanied by a significant reduction of SUMO2/3 conjugation levels, and restoring levels of SUMO2 reduces mutant Tau aggregation and phosphorylation in all model systems Furthermore, overexpression of SUMO2 restores levels of pre- and post-synaptic markers, associated with a complete rescue of the LTP and memory deficits in transgenic mice expressing mutant Tau. These findings bring to light the potential therapeutic implication of manipulating SUMO conjugation to detoxify Tau through PTM-based approaches.