Background & Aims

 The effects of bariatric surgery in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NASH) are not well established. We performed a prospective study to determine the biological and clinical effects of bariatric surgery in patients with NASH. 

Methods

 From May 1994 through May 2013, one hundred and nine morbidly obese patients with biopsy-proven NASH underwent bariatric surgery at the University Hospital of Lille, France (the Lille Bariatric Cohort). Clinical, biological, and histologic data were collected before and 1 year after surgery. 

Results

 One year after surgery, NASH had disappeared from 85% of the patients (95% confidence interval [CI]: 75.8%−92.2%). Compared with before surgery, patients had significant reductions in mean ± SD body mass index (BMI, from 49.3 ± 8.2 to 37.4 ± 7) and level of alanine aminotransferase (from 52.1 ± 25.7 IU/L to 25.1 ± 20 IU/L); mean levels of γ-glutamyltransferases were reduced from 51 IU/L before surgery (interquartile range [IQR], 34−87 IU/L) to 23 IU/L afterward (IQR, 14−33 IU/L) and mean insulin resistance index values were reduced from 3.6 ± 0.5 to 2.9 ± 0.5 (P < .01 for each comparison). NASH disappeared from a higher proportion of patients with mild NASH before surgery (94%) than severe NASH (70%) (P < .05) according to Brunt score. In histologic analysis, steatosis was detected in 60% of the tissue before surgery (IQR, 40%−80%) but only 10% 1 year after surgery (IQR, 2.5%−21.3%); the mean nonalcoholic fatty liver disease score was reduced from 5 (IQR, 4−5) to 1 (IQR, 1−2) (each P < .001). Hepatocellular ballooning was reduced in 84.2% of samples (n = 69; 95% CI: 74.4−91.3) and lobular inflammation in 67.1% (n = 55; 95% CI: 55.8−77.1). According to Metavir scores, fibrosis was reduced in 33.8% of patients (95% CI: 23.6%−45.2%). Patients whose NASH persisted 1 year after surgery (n = 12) had lost significantly less weight (change in BMI, 9.1 ± 1.5) than those without NASH (change in BMI, 12.3 ± 0.6) (P = .005). Patients who underwent laparoscopic gastric banding lost less weight (change in BMI, 6.4 ± 0.7) than those who underwent gastric bypass (change in BMI, 14.0 ± 0.5) (P < .0001), and a higher proportion had persistent NASH (30.4% vs 7.6% of those with gastric bypass; P = .015). 

Conclusions

 Bariatric surgery induced the disappearance of NASH from nearly 85% of patients and reduced the pathologic features of the disease after 1 year of follow-up. It could be a therapeutic option for appropriate morbidly obese patients with NASH who do not respond to lifestyle modifications. More studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery in morbidly obese patients with NASH.

Mice deficient in the lipid sensor GPR120 develop obesity, glucose intolerance and fatty liver when fed a high-fat diet, and a loss-of-function variant in the GPR120 gene strongly contributes to increased obesity in human. The G-protein-coupled receptor GPR120 is a receptor for free fatty acids, and is involved in homeostasis mechanisms such as fat-cell generation and the regulation of appetite. Here it is shown that without GPR120, mice on a high-fat diet develop obesity, glucose intolerance and fatty liver. In humans, GPR120 expression in adipose tissue is shown to be significantly elevated in obesity. The authors also identify a mutation that inhibits GPR120 signalling activity and is associated with an increased risk for obesity in Europeans. Free fatty acids provide an important energy source as nutrients, and act as signalling molecules in various cellular processes1,2,3,4. Several G-protein-coupled receptors have been identified as free-fatty-acid receptors important in physiology as well as in several diseases3,5,6,7,8,9,10,11,12,13. GPR120 (also known as O3FAR1) functions as a receptor for unsaturated long-chain free fatty acids and has a critical role in various physiological homeostasis mechanisms such as adipogenesis, regulation of appetite and food preference5,6,14,15,16. Here we show that GPR120-deficient mice fed a high-fat diet develop obesity, glucose intolerance and fatty liver with decreased adipocyte differentiation and lipogenesis and enhanced hepatic lipogenesis. Insulin resistance in such mice is associated with reduced insulin signalling and enhanced inflammation in adipose tissue. In human, we show that GPR120 expression in adipose tissue is significantly higher in obese individuals than in lean controls. GPR120 exon sequencing in obese subjects reveals a deleterious non-synonymous mutation (p.R270H) that inhibits GPR120 signalling activity. Furthermore, the p.R270H variant increases the risk of obesity in European populations. Overall, this study demonstrates that the lipid sensor GPR120 has a key role in sensing dietary fat and, therefore, in the control of energy balance in both humans and rodents.

Obesity is a highly heritable disorder but the genetic associations reported to date account for only a small percentage of the inherited variation in body mass index. Two groups report deletions on chromosome16p11.2 that may explain part of the 'missing heritability' in terms of 'high-penetrance' mutations that are rare but when present are very often associated with severe obesity. This is in contrast to more common gene defects that are less closely associated with clinical symptoms. Bochukova et al. identified rare recurrent copy number variants in 300 patients with severe early-onset obesity, caused by deletions involving several genes including SH2B1, known to be involved in leptin and insulin signalling. Many of the patients also suffered neurodevelopmental disorders. Walters et al. identified deletions of at least 593 kilobases on chromosome 16p11.2 in 31 patients with a previously unrecognized type of extreme obesity. The strategy they used to identify the lesion — using small well-phenotyped cohorts of extreme phenotypes with targeted follow-up in genome-wide association studies and population cohorts — shows promise as a means of identifying 'missing heritability' in complex metabolic diseases more generally. Recently, numerous single nucleotide polymorphisms have been identified as being associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component. Here, an association is reported between rare deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and a highly penetrant form of obesity. The strategy used of combining study of extreme phenotypes with targeted follow-up is promising for identifying missing heritability in obesity. Obesity has become a major worldwide challenge to public health, owing to an interaction between the Western ‘obesogenic’ environment and a strong genetic contribution1. Recent extensive genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous single nucleotide polymorphisms associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component1. Thus, the ‘common disease, common variant’ hypothesis is increasingly coming under challenge2. Here we report a highly penetrant form of obesity, initially observed in 31 subjects who were heterozygous for deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and whose ascertainment included cognitive deficits. Nineteen similar deletions were identified from GWAS data in 16,053 individuals from eight European cohorts. These deletions were absent from healthy non-obese controls and accounted for 0.7% of our morbid obesity cases (body mass index (BMI) ≥ 40 kg m-2 or BMI standard deviation score ≥ 4; P = 6.4 × 10-8, odds ratio 43.0), demonstrating the potential importance in common disease of rare variants with strong effects. This highlights a promising strategy for identifying missing heritability in obesity and other complex traits: cohorts with extreme phenotypes are likely to be enriched for rare variants, thereby improving power for their discovery. Subsequent analysis of the loci so identified may well reveal additional rare variants that further contribute to the missing heritability, as recently reported for SIM1 (ref. 3). The most productive approach may therefore be to combine the ‘power of the extreme’4 in small, well-phenotyped cohorts, with targeted follow-up in case-control and population cohorts.

Background & Aims

 Severe obesity is implicated in development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Bariatric surgery induces weight loss and increases survival time of obese patients, but little is known about its effects on liver damage. We performed a 5-year prospective study to evaluate fibrosis and nonalcoholic steatosis (NASH) in severely obese patients after bariatric surgery. 

Methods

 Bariatric surgery was performed on 381 patients. Clinical and biological data, along with liver biopsies, were collected before and at 1 and 5 years after surgery. 

Results

 Five years after surgery, levels of fibrosis increased significantly, but 95.7% of patients maintained a fibrosis score ≤ F1. The percentage of patients with steatosis decreased from 37.4% before surgery to 16%, the NAFLD score from 1.97 to 1, ballooning from 0.2 to 0.1. Inflammation remained unchanged. The percentage of patients with probable or definite NASH decreased significantly over 5 years, from 27.4% to 14.2%. The kinetics of insulin resistance (IR) paralleled that of steatosis and ballooning; the greatest improvements occurred within the first year and were sustained 5 years later. Steatosis and ballooning occurred more frequently in patients with a refractory IR profile. In multivariate analysis, the refractory IR profile independently predicted the persistence of steatosis and ballooning 5 years later. 

Conclusions

 Five years after bariatric surgery for severe obesity, almost all patients had low levels of NAFLD, whereas fibrosis slightly increased. Steatosis and ballooning were closely linked to IR; long-term effects could be predicted by early improvement in IR.

Indian Asians, who make up a quarter of the world's population, are at high risk of developing type 2 diabetes. We investigated whether DNA methylation is associated with future type 2 diabetes incidence in Indian Asians and whether differences in methylation patterns between Indian Asians and Europeans are associated with, and could be used to predict, differences in the magnitude of risk of developing type 2 diabetes.We did a nested case-control study of DNA methylation in Indian Asians and Europeans with incident type 2 diabetes who were identified from the 8-year follow-up of 25 372 participants in the London Life Sciences Prospective Population (LOLIPOP) study. Patients were recruited between May 1, 2002, and Sept 12, 2008. We did epigenome-wide association analysis using samples from Indian Asians with incident type 2 diabetes and age-matched and sex-matched Indian Asian controls, followed by replication testing of top-ranking signals in Europeans. For both discovery and replication, DNA methylation was measured in the baseline blood sample, which was collected before the onset of type 2 diabetes. Epigenome-wide significance was set at p<1 × 10(-7). We compared methylation levels between Indian Asian and European controls without type 2 diabetes at baseline to estimate the potential contribution of DNA methylation to increased risk of future type 2 diabetes incidence among Indian Asians.1608 (11·9%) of 13 535 Indian Asians and 306 (4·3%) of 7066 Europeans developed type 2 diabetes over a mean of 8·5 years (SD 1·8) of follow-up. The age-adjusted and sex-adjusted incidence of type 2 diabetes was 3·1 times (95% CI 2·8-3·6; p<0·0001) higher among Indian Asians than among Europeans, and remained 2·5 times (2·1-2·9; p<0·0001) higher after adjustment for adiposity, physical activity, family history of type 2 diabetes, and baseline glycaemic measures. The mean absolute difference in methylation level between type 2 diabetes cases and controls ranged from 0·5% (SD 0·1) to 1·1% (0·2). Methylation markers at five loci were associated with future type 2 diabetes incidence; the relative risk per 1% increase in methylation was 1·09 (95% CI 1·07-1·11; p=1·3 × 10(-17)) for ABCG1, 0·94 (0·92-0·95; p=4·2 × 10(-11)) for PHOSPHO1, 0·94 (0·92-0·96; p=1·4 × 10(-9)) for SOCS3, 1·07 (1·04-1·09; p=2·1 × 10(-10)) for SREBF1, and 0·92 (0·90-0·94; p=1·2 × 10(-17)) for TXNIP. A methylation score combining results for the five loci was associated with future type 2 diabetes incidence (relative risk quartile 4 vs quartile 1 3·51, 95% CI 2·79-4·42; p=1·3 × 10(-26)), and was independent of established risk factors. Methylation score was higher among Indian Asians than Europeans (p=1 × 10(-34)).DNA methylation might provide new insights into the pathways underlying type 2 diabetes and offer new opportunities for risk stratification and prevention of type 2 diabetes among Indian Asians.The European Union, the UK National Institute for Health Research, the Wellcome Trust, the UK Medical Research Council, Action on Hearing Loss, the UK Biotechnology and Biological Sciences Research Council, the Oak Foundation, the Economic and Social Research Council, Helmholtz Zentrum Munchen, the German Research Center for Environmental Health, the German Federal Ministry of Education and Research, the German Center for Diabetes Research, the Munich Center for Health Sciences, the Ministry of Science and Research of the State of North Rhine-Westphalia, and the German Federal Ministry of Health.

Background and Aims Studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery for patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). We evaluated sequential liver samples, collected the time of bariatric surgery and 1 and 5 years later, to assess the long-term effects of bariatric surgery in patients with NASH. Methods We performed a prospective study of 180 severely obese patients with biopsy-proven NASH, defined by the NASH clinical research network histologic scores. The patients underwent bariatric surgery at a single center in France and were followed for 5 years. We obtained liver samples from 125 of 169 patients (76%) having reached 1 year and 64 of 94 patients (68%) having reached 5 years after surgery. The primary endpoint was the resolution of NASH without worsening of fibrosis at 5 years. Secondary end points were improvement in fibrosis (reduction of ≥1 stage) at 5 years and regression of fibrosis and NASH at 1 and 5 years. Results At 5 years after bariatric surgery, NASH was resolved, without worsening fibrosis, in samples from 84% of patients (n = 64; 95% confidence interval, 73.1%-92.2%). Fibrosis decreased, compared with baseline, in samples from 70.2% of patients (95% CI, 56.6%-81.6%). Fibrosis disappeared from samples from 56% of all patients (95% CI, 42.4%-69.3%) and from samples from 45.5% of patients with baseline bridging fibrosis. Persistence of NASH was associated with no decrease in fibrosis and less weight loss (reduction in body mass index of 6.3 ± 4.1 kg/m2 in patients with persistent NASH vs reduction of 13.4 ± 7.4 kg/m2; P = .017 with resolution of NASH). Resolution of NASH was observed at 1 year after bariatric surgery in biopsies from 84% of patients, with no significant recurrence between 1 and 5 years (P = .17). Fibrosis began to decrease by 1 year after surgery and continued to decrease until 5 years (P < .001). Conclusions In a long-term follow-up of patients with NASH who underwent bariatric surgery, we observed resolution of NASH in liver samples from 84% of patients 5 years later. The reduction of fibrosis is progressive, beginning during the first year and continuing through 5 years. Studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery for patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). We evaluated sequential liver samples, collected the time of bariatric surgery and 1 and 5 years later, to assess the long-term effects of bariatric surgery in patients with NASH. We performed a prospective study of 180 severely obese patients with biopsy-proven NASH, defined by the NASH clinical research network histologic scores. The patients underwent bariatric surgery at a single center in France and were followed for 5 years. We obtained liver samples from 125 of 169 patients (76%) having reached 1 year and 64 of 94 patients (68%) having reached 5 years after surgery. The primary endpoint was the resolution of NASH without worsening of fibrosis at 5 years. Secondary end points were improvement in fibrosis (reduction of ≥1 stage) at 5 years and regression of fibrosis and NASH at 1 and 5 years. At 5 years after bariatric surgery, NASH was resolved, without worsening fibrosis, in samples from 84% of patients (n = 64; 95% confidence interval, 73.1%-92.2%). Fibrosis decreased, compared with baseline, in samples from 70.2% of patients (95% CI, 56.6%-81.6%). Fibrosis disappeared from samples from 56% of all patients (95% CI, 42.4%-69.3%) and from samples from 45.5% of patients with baseline bridging fibrosis. Persistence of NASH was associated with no decrease in fibrosis and less weight loss (reduction in body mass index of 6.3 ± 4.1 kg/m2 in patients with persistent NASH vs reduction of 13.4 ± 7.4 kg/m2; P = .017 with resolution of NASH). Resolution of NASH was observed at 1 year after bariatric surgery in biopsies from 84% of patients, with no significant recurrence between 1 and 5 years (P = .17). Fibrosis began to decrease by 1 year after surgery and continued to decrease until 5 years (P < .001). In a long-term follow-up of patients with NASH who underwent bariatric surgery, we observed resolution of NASH in liver samples from 84% of patients 5 years later. The reduction of fibrosis is progressive, beginning during the first year and continuing through 5 years.

Background One anastomosis gastric bypass (OAGB) is increasingly used in the treatment of morbid obesity. However, the efficacy and safety outcomes of this procedure remain debated. We report the results of a randomised trial (YOMEGA) comparing the outcomes of OAGB versus standard Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Methods This prospective, multicentre, randomised non-inferiority trial, was held in nine obesity centres in France. Patients were eligible for inclusion if their body-mass index (BMI) was 40 kg/m2 or higher, or 35 kg/m2 or higher with the presence of at least one comorbidity (type 2 diabetes, high blood pressure, obstructive sleep apnoea, dyslipidaemia, or arthritis), and were aged 18–65 years. Key exclusion criteria were a history of oesophagitis, Barrett's oesophagus, severe gastro-oesophageal reflux disease resistant to proton-pump inhibitors, and previous bariatric surgery. Participants were randomly assigned (1:1) to OAGB or RYGB, stratified by centre with blocks of variable size; the study was open-label, with no masking required. RYGB consisted of a 150 cm alimentary limb and a 50 cm biliary limb and OAGB of a single gastrojejunal anastomosis with a 200 cm biliopancreatic limb. The primary endpoint was percentage excess BMI loss at 2 years. The primary endpoint was assessed in the per-protocol population and safety was assessed in all randomised participants. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02139813, and is now completed. Findings From May 13, 2014, to March 2, 2016, of 261 patients screened for eligibility, 253 (97%) were randomly assigned to OAGB (n=129) or RYGB (n=124). Five patients did not undergo their assigned surgery, and after undergoing their surgery 14 were excluded from the per-protocol analysis (seven due to pregnancy, two deaths, one withdrawal, and four revisions from OAGB to RYGB) In the per-protocol population (n=117 OAGB, n=117 RYGB), mean age was 43·5 years (SD 10·8), mean BMI was 43·9 kg/m2 (SD 5·6), 176 (75%) of 234 participants were female, and 58 (27%) of 211 with available data had type 2 diabetes. After 2 years, mean percentage excess BMI loss was −87·9% (SD 23·6) in the OAGB group and −85·8% (SD 23·1) in the RYGB group, confirming non-inferiority of OAGB (mean difference −3·3%, 95% CI −9·1 to 2·6). 66 serious adverse events associated with surgery were reported (24 in the RYGB group vs 42 in the OAGB group; p=0·042), of which nine (21·4%) in the OAGB group were nutritional complications versus none in the RYGB group (p=0·0034). Interpretation OAGB is not inferior to RYGB regarding weight loss and metabolic improvement at 2 years. Higher incidences of diarrhoea, steatorrhoea, and nutritional adverse events were observed with a 200 cm biliopancreatic limb OAGB, suggesting a malabsorptive effect. Funding French Ministry of Health.

Bile acids are signalling molecules, which activate the transmembrane receptor TGR5 and the nuclear receptor FXR. BA sequestrants (BAS) complex bile acids in the intestinal lumen and decrease intestinal FXR activity. The BAS–BA complex also induces glucagon-like peptide-1 (GLP-1) production by L cells which potentiates β-cell glucose-induced insulin secretion. Whether FXR is expressed in L cells and controls GLP-1 production is unknown. Here, we show that FXR activation in L cells decreases proglucagon expression by interfering with the glucose-responsive factor Carbohydrate-Responsive Element Binding Protein (ChREBP) and GLP-1 secretion by inhibiting glycolysis. In vivo, FXR deficiency increases GLP-1 gene expression and secretion in response to glucose hence improving glucose metabolism. Moreover, treatment of ob/ob mice with the BAS colesevelam increases intestinal proglucagon gene expression and improves glycaemia in a FXR-dependent manner. These findings identify the FXR/GLP-1 pathway as a new mechanism of BA control of glucose metabolism and a pharmacological target for type 2 diabetes. Bile acids exert metabolic effects by modulating FXR receptor activity. Here, Trabelsi et al.show that FXR negatively regulates production of the incretin GLP-1 in enteroendocrine L-cells by reducing glycolysis and that inhibition of FXR improves glucose metabolism by increasing GLP-1 in obese mice.

Objective This study characterized the kynurenine pathway (KP) in human obesity by evaluating circulating levels of kynurenines and the expression of KP enzymes in adipose tissue. Methods Tryptophan and KP metabolite levels were measured in serum of individuals from the D.E.S.I.R. cohort (case–cohort study: 212 diabetic, 836 randomly sampled) and in women with obesity, diabetic or normoglycemic, from the ABOS cohort ( n = 100). KP enzyme gene expressions were analyzed in omental and subcutaneous adipose tissue of women from the ABOS cohort, in human primary adipocytes and in monocyte‐derived macrophages. Results In the D.E.S.I.R. cohort, kynurenine levels were positively associated with body mass index (BMI) ( P = 4.68 × 10 −19 ) and with a higher HOMA2‐IR insulin resistance index ( P = 6.23 × 10 −4 ). The levels of kynurenine, kynurenic acid, and quinolinic acid were associated with higher BMI ( P < 0.05). The expression of several KP enzyme genes (indoleamine 2,3‐dioxygenase 1 [IDO1], kynureninase [KYNU], kynurenine 3‐monooxygenase [KMO], and kynurenine aminotransferase III [CCBL2]) was increased in the omental adipose tissue of women with obesity compared to lean ( P < 0.05), and their expression was induced by proinflammatory cytokines in human primary adipocytes ( P < 0.05), except for KMO that is not expressed in these cells. The expressions of IDO1, KYNU, KMO, and CCBL2 were higher in proinflammatory than in anti‐inflammatory macrophages ( P < 0.05). Conclusions In the context of obesity, the presence of macrophages in adipose tissue may contribute to diverting KP toward KMO activation.

Mario Falchi, Philippe Froguel and colleagues report association of a multi-allelic copy number variant encompassing the salivary amylase gene AMY1 with body mass index and risk of obesity. Common multi-allelic copy number variants (CNVs) appear enriched for phenotypic associations compared to their biallelic counterparts1,2,3,4. Here we investigated the influence of gene dosage effects on adiposity through a CNV association study of gene expression levels in adipose tissue. We identified significant association of a multi-allelic CNV encompassing the salivary amylase gene (AMY1) with body mass index (BMI) and obesity, and we replicated this finding in 6,200 subjects. Increased AMY1 copy number was positively associated with both amylase gene expression (P = 2.31 × 10−14) and serum enzyme levels (P < 2.20 × 10−16), whereas reduced AMY1 copy number was associated with increased BMI (change in BMI per estimated copy = −0.15 (0.02) kg/m2; P = 6.93 × 10−10) and obesity risk (odds ratio (OR) per estimated copy = 1.19, 95% confidence interval (CI) = 1.13–1.26; P = 1.46 × 10−10). The OR value of 1.19 per copy of AMY1 translates into about an eightfold difference in risk of obesity between subjects in the top (copy number > 9) and bottom (copy number < 4) 10% of the copy number distribution. Our study provides a first genetic link between carbohydrate metabolism and BMI and demonstrates the power of integrated genomic approaches beyond genome-wide association studies.