Summary Down Syndrome ( DS ) entails an increased risk of many chronic diseases that are typically associated with older age. The clinical manifestations of accelerated aging suggest that trisomy 21 increases the biological age of tissues, but molecular evidence for this hypothesis has been sparse. Here, we utilize a quantitative molecular marker of aging (known as the epigenetic clock) to demonstrate that trisomy 21 significantly increases the age of blood and brain tissue (on average by 6.6 years, P = 7.0 × 10 −14 ).

Summary The discovery of biomarkers able to predict biological age of individuals is a crucial goal in aging research. Recently, researchers' attention has turn toward epigenetic markers of aging. Using the I llumina I nfinium H uman M ethylation450 B ead C hip on whole blood DNA from a small cohort of 64 subjects of different ages, we identified 3 regions, the C p G islands of ELOVL 2 , FHL 2, and PENK genes, whose methylation level strongly correlates with age. These results were confirmed by the S equenom's E pi TYPER assay on a larger cohort of 501 subjects from 9 to 99 years, including 7 cord blood samples. Among the 3 genes, ELOVL 2 shows a progressive increase in methylation that begins since the very first stage of life (Spearman's correlation coefficient = 0.92) and appears to be a very promising biomarker of aging.

Aging | doi:10.18632/aging.100861. Steve Horvath, Chiara Pirazzini, Maria Giulia Bacalini, Davide Gentilini, Anna Maria Di Blasio, Massimo Delledonne, Daniela Mari, Beatrice Arosio, Daniela Monti, Giuseppe Passarino, Francesco De Rango, Patrizia D'Aquila, Cristina Giuliani, Elena Marasco, Sebastiano Collino, Patrick Descombes, Paolo Garagnani, Claudio Franceschi

Abstract Networks have been established as an extremely powerful framework to understand and predict the behavior of many large-scale complex systems. We studied network motifs, the basic structural elements of networks, to describe the possible role of co-occurrence of genomic variations behind high altitude adaptation in the Asian human population. Mitochondrial DNA (mtDNA) variations have been acclaimed as one of the key players in understanding the biological mechanisms behind adaptation to extreme conditions. To explore the cumulative effects of variations in the mitochondrial genome with the variation in the altitude, we investigated human mt-DNA sequences from the NCBI database at different altitudes under the co-occurrence motifs framework. Analysis of the co-occurrence motifs using similarity clustering revealed a clear distinction between lower and higher altitude regions. In addition, the previously known high altitude markers 3394 and 7697 (which are definitive sites of haplogroup M9a1a1c1b) were found to co-occur within their own gene complexes indicating the impact of intra-genic constraint on co-evolution of nucleotides. Furthermore, an ancestral ‘RSRS50’ variant 10,398 was found to co-occur only at higher altitudes supporting the fact that a separate route of colonization at these altitudes might have taken place. Overall, our analysis revealed the presence of co-occurrence interactions specific to high altitude at a whole mitochondrial genome level. This study, combined with the classical haplogroups analysis is useful in understanding the role of co-occurrence of mitochondrial variations in high altitude adaptation.

Abstract In humans, females live longer than males but experience a worse longevity, as genome-wide autosomal DNA methylation differences between males and females have been reported. So far, few studies have investigated if DNA methylation is differently affected by aging in males and females. We performed a meta-analysis of 4 large whole blood datasets, comparing 4 aspects of epigenetic age-dependent remodeling between the two sexes: differential methylation, variability, epimutations and entropy. We reported that a large fraction (43%) of sex-associated probes undergoes age-associated DNA methylation changes, and that a limited number of probes shows age-by-sex interaction. We experimentally validated 2 regions mapping in FIGN and PRR4 genes, and showed sex-specific deviations of their methylation patterns in models of decelerated (centenarians) and accelerated (Down syndrome) aging. While we did not find sex differences in the age-associated increase in epimutations and in entropy, we showed that the number of probes showing age-related increase in methylation variability is 15 times higher in males compared to females. Our results can offer new epigenetic tools to study the interaction between aging and sex and can pave the way to the identification of molecular triggers of sex differences in longevity and age-related diseases prevalence.

ABSTRACT DLX5 and DLX6 are two closely related transcription factors involved in brain development and in GABAergic differentiation. The DLX5/6 locus is regulated by FoxP2, a gene involved in language evolution and has been associated to neurodevelopmental disorders and mental retardation. Targeted inactivation of Dlx5/6 in mouse GABAergic neurons ( Dlx5/6 VgatCre mice) results in behavioural and metabolic phenotypes notably increasing lifespan by 33%. Here, we show that Dlx5/6 VgatCre mice present a hyper-vocalization and hyper-socialization phenotype. While only 7% of control mice emitted more than 700 vocalizations/10min, 30% and 56% of heterozygous or homozygous Dlx5/6 VgatCre mice emitted more than 700 and up to 1400 calls/10min with a higher proportion of complex and modulated calls. Hyper-vocalizing animals were more sociable: the time spent in dynamic interactions with an unknown visitor was more than doubled compared to low-vocalizing individuals. The characters affected by Dlx5/6 in the mouse (sociability, vocalization, skull and brain shape…) overlap those affected in the “domestication syndrome”. We therefore explored the possibility that DLX5/6 played a role in human evolution and “self-domestication” comparing DLX5/6 genomic regions from Neanderthal and modern humans. We identify an introgressed Neanderthal haplotype ( DLX5/6 -N-Haplotype) present in 12.6% of European individuals that covers DLX5/6 coding and regulatory sequences. The DLX5/6 -N-Haplotype includes the binding site for GTF2I, a gene associated to Williams-Beuren syndrome, a hyper-sociability and hyper-vocalization neurodevelopmental disorder. The DLX5/6 -N-Haplotype is significantly underrepresented in semi-supercentenarians (>105y of age), a well-established human model of healthy ageing and longevity, suggesting their involvement in the co-evolution of longevity, sociability and speech.

ABSTRACT Networks have been established as an extremely powerful framework to understand and predict the behavior of many large-scale complex systems. We have studied network motifs, the basic structural elements of networks, to describe the possible role of co-occurrence of genomic variations behind high altitude adaptation in the Asian human population. Mitochondrial DNA (mt-DNA) variations have been acclaimed as one of the key players in understanding the biological mechanisms behind adaptation to extreme conditions. To explore the cumulative effects and variations in the mitochondrial genome with the variation in the altitude, we investigated human mt-DNA sequences from the NCBI database at different altitudes under the co-occurrence motifs framework. Analysis of the co-occurrence motifs using similarity clusteringrevealed a clear distinction between lower and higher altitude regions. In addition, the previously known high altitude markers 3394 and 7697 (which are definitive sites of haplogroup M9a1a1c1b) were found to co-occur within their own gene complexes indicating the impact of intra-genic constraint on co-evolution of nucleotides. Furthermore, an ancestral ‘RSRS50’ variant 10398 was found to co-occur only at higher altitudes supporting the fact that a separate route of colonization at these altitudes might have taken place. Overall, our analysis revealed the presence of co-occurrence interactions specific to high altitude at a whole mitochondrial genome level. This study, combined with the classical haplogroups analysis is useful in understanding the role of co-occurrence of mitochondrial variations in high altitude adaptation.

Abstract Yakuts are one of the indigenous populations of the subarctic and arctic territories of Siberia characterized by a continental subarctic climate with severe winters, with the regular January average temperature in the regional capital city of Yakutsk dipping below −40°C. The epigenetic mechanisms of adaptation to such ecologies and environments and, in particular, epigenetic age acceleration in the local population have not been studied before. This work reports the first epigenetic study of the Yakutian population using whole blood DNA methylation data, supplemented with the comparison to the residents of Central Russia. Gene set enrichment analysis revealed, among others, geographic region-specific differentially methylated regions associated with adaptation to climatic conditions (water consumption, digestive system regulation), aging processes (actin filament activity, cell fate), and both of them (channel activity, regulation of steroid and corticosteroid hormone secretion). Further, it is demonstrated that the epigenetic age acceleration of the Yakutian representatives is significantly higher than that of Central Russia counterparts. For both geographic regions, we showed that epigenetically males age faster than females, whereas no significant sex differences were found between the regions.

Abstract In modern human societies, social interactions and pro-social behaviours are associated with better individual and collective health, reduced mortality, and increased longevity. Conversely, social isolation is a predictor of shorter lifespan. The biological processes through which sociality affects the ageing process, as well as healthspan and lifespan, are still poorly understood. Unveiling the physiological, neurological, genomic, epigenomic, and evolutionary mechanisms underlying the association between sociality and longevity may open new perspectives to understand how lifespan is determined in a broader socio/evolutionary outlook. Here we summarize evidence showing how social dynamics can shape the evolution of life history traits through physiological and genetic processes directly or indirectly related to ageing and lifespan. We start by reviewing theories of ageing that incorporate social interactions into their model. Then, we address the link between sociality and lifespan from two separate points of view: (i) considering evidences from comparative evolutionary biology and bioanthropology that demonstrates how sociality contributes to natural variation in lifespan over the course of human evolution and among different human groups in both pre-industrial and post-industrial society, and (ii) discussing the main physiological, neurological, genetic, and epigenetic molecular processes at the interface between sociality and ageing. We highlight that the exposure to chronic social stressors deregulates neurophysiological and immunological pathways and promotes accelerated ageing and thereby reducing lifespan. In conclusion, we describe how sociality and social dynamics are intimately embedded in human biology, influencing healthy ageing and lifespan, and we highlight the need to foster interdisciplinary approaches including social sciences, biological anthropology, human ecology, physiology, and genetics.

In humans, the transient receptor potential vanilloid 1 (