SUMMARY The ongoing pandemic caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is currently affecting millions of lives worldwide. Large retrospective studies indicate that an elevated level of inflammatory cytokines and pro-inflammatory factors are associated with both increased disease severity and mortality. Here, using multidimensional epigenetic, transcriptional, in vitro and in vivo analyses, we report that Topoisomerase 1 (Top1) inhibition suppresses lethal inflammation induced by SARS-CoV-2. Therapeutic treatment with two doses of Topotecan (TPT), a FDA-approved Top1 inhibitor, suppresses infection-induced inflammation in hamsters. TPT treatment as late as four days post-infection reduces morbidity and rescues mortality in a transgenic mouse model. These results support the potential of Top1 inhibition as an effective host-directed therapy against severe SARS-CoV-2 infection. TPT and its derivatives are inexpensive clinical-grade inhibitors available in most countries. Clinical trials are needed to evaluate the efficacy of repurposing Top1 inhibitors for COVID-19 in humans.

ABSTRACT LKB1/STK11 is a serine/threonine kinase that plays a major role in controlling cell metabolism, resulting in potential therapeutic vulnerabilities in LKB1-mutant cancers. Here, we identify the NAD + degrading ectoenzyme, CD38, as a new target in LKB1-mutant NSCLC. Metabolic profiling of genetically engineered mouse models (GEMMs) revealed that LKB1 mutant lung cancers have a striking increase in ADP-ribose, a breakdown product of the critical redox co-factor, NAD + . Surprisingly, compared with other genetic subsets, murine and human LKB1-mutant NSCLC show marked overexpression of the NAD+-catabolizing ectoenzyme, CD38 on the surface of tumor cells. Loss of LKB1 or inactivation of Salt-Inducible Kinases (SIKs)—key downstream effectors of LKB1— induces CD38 transcription induction via a CREB binding site in the CD38 promoter. Treatment with the FDA-approved anti-CD38 antibody, daratumumab, inhibited growth of LKB1-mutant NSCLC xenografts. Together, these results reveal CD38 as a promising therapeutic target in patients with LKB1 mutant lung cancer. SIGNIFICANCE Loss-of-function mutations in the LKB1 tumor suppressor of lung adenocarcinoma patients and are associated with resistance to current treatments. Our study identified CD38 as a potential therapeutic target that is highly overexpressed in this specific subtype of cancer, associated with a shift in NAD homeostasis.

8513 Background: A multinational pivotal study WU-KONG1 (NCT03974022) has been conducted to assess sunvozertinib (DZD9008) in pre-treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutations (exon20ins). Here we report the results of primary analysis. Methods: WU-KONG1 Part B is a phase 2, multinational pivotal study to assess the antitumor efficacy of sunvozertinib at two dose levels, 200 mg and 300 mg, in platinum pre-treated NSCLC patients with EGFR exon20ins. Eligible patients were randomized at the ratio of 1:1 to receive 200 mg or 300 mg sunvozertinib once daily until discontinuation criteria were met. Randomization was stratified by brain metastasis at baseline and number of regimens of prior systemic anti-cancer therapy. The primary endpoint was Independent Review Committee (IRC) assessed objective response rate (ORR) (per RECIST v1.1) and key secondary endpoint included IRC assessed duration of response (DoR). Results: As of January 4, 2024, a total of 184 patients were randomized to receive sunvozertinib treatment at 200 mg or 300 mg. Patients who met the predefined criteria for efficacy analysis were included in the primary analysis. The majority of patients (96.0%) had metastatic diseases, 60.7% had ECOG PS of 1, and 23.7% had baseline brain metastasis. All patients received prior platinum-based chemotherapy for advanced NSCLC, and 43.4% and 13.3% had prior onco-immunotherapy or amivantamab treatment. Per IRC assessment, the best ORR was 54.3% (41.0% confirmed and 5.8% pending confirmation). Confirmed complete response (CR) was achieved in 2.9% patients. The disease control rate (including CR, PR and stable disease) was 90.8%. The primary endpoint met its predefined target, with statistical significance. Tumor response was observed in patients with baseline brain metastasis, different demographics and EGFR exon20ins subtypes. With median follow-up time of 5.5 months for responders, the duration of response has not been reached, with 74.6% responders still responding. The PFS data are not mature with approximately 6-month follow-up. Safety findings were similar to previously reported results of sunvozertinib in other clinical studies. The most common drug-related TEAEs included diarrhea, skin rash and CPK increase. The majority of the TEAEs were CTCAE grade 1 or 2 and clinically manageable. Conclusions: In this primary analysis of WU-KONG1 multinational pivotal study, sunvozertinib demonstrated promising antitumor efficacy in platinum pre-treated NSCLC with EGFR exon20ins, with a tolerable safety profile. The updated data will be presented at the meeting. Clinical trial information: NCT03974022 .

8593 Background: Brain metastases (mets) occur frequently in pts with NSCLC, particularly pts with certain AGAs, and indicate poor prognosis. For pts with AGAs, treatment options are limited once targeted therapy and platinum-based chemotherapy (Pt-CT) become ineffective. The phase 2 TROPION-Lung05 trial (NCT04484142) of Dato-DXd has demonstrated systemic efficacy and a manageable safety profile in heavily pretreated pts with a/m NSCLC with AGAs who progressed following targeted therapy and Pt-CT; here we report an exploratory analysis of intracranial (IC) efficacy. Methods: Pts were treated with Dato-DXd 6 mg/kg IV Q3W. Pts with clinically stable brain mets were eligible. IC responses were assessed by blinded independent central review (BICR) of cranial CT/MRI (CNS BICR; per CNS RECIST) at baseline (BL) and Q6W. Systemic objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), clinical benefit rate (CBR, defined as CR+PR+SD or non-CR/non-PD lasting ≥6 mo), progression-free survival (PFS) by BICR per RECIST 1.1 and treatment-related adverse events (TRAEs) were determined in pts with and without BL brain mets. Results: In total 53/137 (39%) treated pts had BL brain mets; 29/53 (55%) had an EGFRmutation. Pts with BL brain mets had a median (range) of 3 (2–6) prior systemic therapies in the a/m setting, including targeted therapy and Pt-CT with/without immune checkpoint inhibitors; 15/53 (28%) had untreated brain mets. At data cutoff (Dec 14, 2022), median (range) study and treatment durations among pts with BL brain mets were 14.8 (9.7–20.5) and 3.2 (0.7–17.2) mo, respectively. Of these pts, 18/53 (34%) had measurable IC target lesions (3 untreated) and 35/53 (66%) had only non-target IC lesions. In 18 pts with target lesions, IC ORR was 22% (95% CI, 6–48), including 1 of 3 pts with untreated target lesions; IC DCR was 72% (95% CI, 47–90); IC CBR was 44% (95% CI, 22–69). Reduction in the sum of diameters of brain lesions was seen in 10/18 (56%). Median time to IC response was 1.5 (range, 1.3–5.4) mo; median duration of IC response was 5.5 (95% CI, 3.4–NE) mo Systemic efficacy and safety were similar in pts with and without BL brain mets (Table). Conclusions: Dato-DXd showed encouraging IC activity consistent with systemic responses in pts with a/m NSCLC with AGAs, supporting further investigation of Dato-DXd in pts with brain mets. Clinical trial information: NCT04484142 . [Table: see text]

e22514 Background: The Female Asian Nonsmoker Screening Study (FANSS) is a pilot study for eligible Asian women with no smoking history to provide low-dose CT (LDCT) Chest scans for lung cancer screening annually for 3 years. To recruit for the study, we took into consideration several factors including potential language barriers, low awareness of lung cancer incidence in non-smoking populations, and participant (pt) availability. Here we describe the use of various recruitment strategies to support enrollment to the FANSS study. Methods: Multimodal recruitment strategies for enrollment into FANSS were used. A dedicated phone line answered by receptionists able to speak English and several Chinese dialects was created. Research staff are bilingual or utilized telephonic interpretation services in all pt interactions. Informational flyers available in both English and Chinese were mailed to primary care physicians serving primarily Asian communities and posted in pharmacies and storefronts in NYC Chinatown. A website was developed for interested individuals to submit their contact information for further information. Working with our institutional Epic EMR, a list of all pts with active MyChart accounts was created with criteria “Asian,” “female,” “OK to contact for Research recruitment,” “age 40-74,” and excluded anyone with a smoking history and “Cancer” in the past 5 years. From this list, pts then were sent an IRB-approved recruitment message through MyChart from 3/2023-6/2023. Interested pts who reached out through the above methods were contacted by research staff to determine eligibility. All eligible pts who agreed to participate were consented either in-person or virtually to allow for schedule flexibility to review the consent. Results: From 3/5/21 to 1/27/24, 1518 women inquired about FANSS through our website, dedicated phone line or MyChart messages and were directly contacted by our team. After determination of eligibility, 760 pts had an informed consent discussion either virtually or in-person. From 3/5/21 to 3/2023, 247 pts underwent the consent process and 229 pts had a baseline LDCT. Following the intervention of directed MyChart messaging in 3/2023, 568 pts responded to the MyChart message indicating interest, however 102 pts were not eligible due to inaccurate info in their Epic medical record (i.e. ethnicity or smoking history). Overall, from 3/2023 to 1/27/24, 513 pts underwent the consent process. Among these, 90 subjects (18%) were recruited via MyChart. Conclusions: Recruitment to a lung cancer screening program in non-smokers is feasible, and specific considerations tailored to engage minority populations can improve enrollment such as bilingual staff and translated materials. The use of directed messaging through the Epic EMR is an important tool to identify potential pts which may be applied to aid in recruitment to other clinical trials or lung cancer screening programs.

10556 Background: LCS guidelines in smoking populations includes an annual low-dose CT Chest (LDCT) scan. Historically, real-world adherence to repeat imaging following the baseline LDCT has been low at 22% (Silvestri et al. Chest 2023). Various reasons for non-adherence have been cited and can be amplified in populations where English is not the primary language, low health literacy, or logistical reasons that interfere with scheduling. We are conducting the Female Asian Nonsmoker Screening Study (FANSS), which is a pilot study for Asian women with no smoking history to provide LDCTs to this population. We describe the strategies utilized to address potential barriers to adherence and report the participant (pt) adherence observed to date for this population. Methods: FANSS is an IRB-approved trial that provides LDCTs annually for 3 years and has an interim follow-up phone call every 6 months. All aspects of the study other than the LDCT could be conducted virtually pending pt preference. All pt interactions were conducted in the pt’s requested language. LDCTs were interpreted according to Lung-RADS. Review of the LDCT results were available in-person or virtually by a nurse practitioner or the principal investigator. The timeline for the 2nd and 3rd LDCT after the baseline scan was determined as follows: pts with negative findings were recommended for a repeat LDCT in 1 year; pts with suspicious findings were reviewed at the NYU Multidisciplinary Nodule Board and recommended for a repeated LDCT in a 3 or 6 month interval. A bilingual (English and Chinese speaking) research coordinator and medical secretaries reached out to pts at their preferred contact (email, phone, or text) for scheduling the follow-up LDCT. Up to three attempts to reach pts to schedule their follow-up LDCT were made. Results: From 3/5/21 to 1/27/24, 634 subjects completed their baseline LDCTs. Language interpretation services were utilized in 30% of pts. As of 1/27/24, 215 pts were due for their 2nd LDCT: 195 (91%) completed (186) or scheduled (9) the LDCT, 5 pts withdrew their consent, and 15 did not complete the scan. The main reasons for not completing the scans were: living outside New York City, other health concerns, and lost to follow-up. As of 1/27/24, 95 pts were due for their 3rd LDCT: 87 (92%) completed (82) and scheduled (5) the LDCT, and 8 did not complete the scan due to being lost to follow-up. Conclusions: The FANSS population is a unique pt cohort comprised of all Asian women who do not qualify for current LCS guidelines. Interventions to address potential adherence issues were implemented. In our research-based setting, virtual conduct of most of the study procedures allowed pt flexibility. Pt outreach to ensure follow-up by contacting through various methods also ensured adherence of >90%. These interventions can be considered for use in other LCS programs to improve adherence to LCS follow-up.

Abstract: The year 2024 is the 20 th anniversary of the discovery of activating epidermal growth factor receptor ( EGFR ) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC). Since then, tremendous advances have been made in the treatment of NSCLC based on this discovery. Some of these studies have led to seismic changes in the concept of oncology research and spurred treatment advances beyond NSCLC, leading to a current true era of precision oncology for all solid tumors. We now routinely molecularly profile all tumor types and even plasma samples of patients with NSCLC for multiple actionable driver mutations, independent of patient clinical characteristics nor is profiling limited to the advanced incurable stage. We are increasingly monitoring treatment responses and detecting resistance to targeted therapy by using plasma genotyping. Furthermore, we are now profiling early-stage NSCLC for appropriate adjuvant targeted treatment leading to an eventual potential "cure" in early-stage EGFR+ NSCLC which have societal implication on implementing lung cancer screening in never-smokers as most EGFR+ NSCLC patients are never-smokers. All these advances were unfathomable in 2004 when the five papers that described "discoveries" of activating EGFR mutations (del19, L858R, exon 20 insertions, and "uncommon" mutations) were published. To commemorate this 20 th anniversary, we assembled a global panel of thoracic medical oncology experts to select the top 20 papers (publications or congress presentation) from the 20 years since this seminal discovery with December 31, 2023 as the cutoff date for inclusion of papers to be voted on. Papers ranked 21 to 30 were considered "honorable mention" and also annotated. Our objective is that these 30 papers with their annotations about their impact and even all the ranked papers will serve as "syllabus" for the education of future thoracic oncology trainees. Finally, we mentioned potential practice-changing clinical trials to be reported. One of them, LAURA was published online on June 2, 2024 was not included in the list of papers to be voted on but will surely be highly ranked if this consensus survery is performed again on the 25 th anniversay of the discovery EGFR mutations (i.e. top 25 papers on the 25 years since the discovery of activating EGFR mutations). Keywords: EGFR mutations, expert panel, top 20 papers, 20th anniversary, NSCLC

PURPOSE Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) is a trophoblast cell-surface antigen-2–directed antibody-drug conjugate with a highly potent topoisomerase I inhibitor payload. The TROPION-Lung05 phase II trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04484142 ) evaluated the safety and clinical activity of Dato-DXd in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations progressing on or after targeted therapy and platinum-based chemotherapy. PATIENTS AND METHODS Patients received Dato-DXd 6 mg/kg once every 3 weeks. The primary end point was objective response rate (ORR) by blinded independent central review. Secondary end points included duration of response (DOR), safety, tolerability, and survival. RESULTS Among 137 patients who received at least 1 dose of Dato-DXd, 71.5% received at least three lines of prior therapies for advanced/metastatic disease. Overall, 56.9% had EGFR mutations and 24.8% had ALK rearrangements. Median treatment duration was 4.4 months (range, 0.7-20.6). The confirmed ORR was 35.8% (95% CI, 27.8 to 44.4) overall, and 43.6% (95% CI, 32.4 to 55.3) and 23.5% (95% CI, 10.7 to 41.2) in those with EGFR mutations and ALK rearrangements, respectively. The median DOR was 7.0 months (95% CI, 4.2 to 9.8), and the overall disease control rate was 78.8% (95% CI, 71.0 to 85.3). Grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 28.5% of patients. The most common TRAE was stomatitis (preferred term; any grade: 56.2%; grade ≥3: 9.5%). Five (3.6%) patients experienced adjudicated treatment-related interstitial lung disease/pneumonitis, with 1 (0.7%) grade 5 event. CONCLUSION Encouraging and durable antitumor activity was observed with Dato-DXd in this heavily pretreated advanced/metastatic NSCLC population with actionable genomic alterations. The rate of treatment-related grade ≥3 toxicities was comparable with previous observations, and no new safety signals were observed.