Multimodal objects and events activate many sensory cortical areas simultaneously. This is possibly reflected in reciprocal modulations of neuronal activity, even at the level of primary cortical areas. However, the synaptic character of these interareal interactions, and their impact on synaptic and behavioral sensory responses are unclear. Here, we found that activation of auditory cortex by a noise burst drove local GABAergic inhibition on supragranular pyramids of the mouse primary visual cortex, via cortico-cortical connections. This inhibition was generated by sound-driven excitation of a limited number of cells in infragranular visual cortical neurons. Consequently, visually driven synaptic and spike responses were reduced upon bimodal stimulation. Also, acoustic stimulation suppressed conditioned behavioral responses to a dim flash, an effect that was prevented by acute blockade of GABAergic transmission in visual cortex. Thus, auditory cortex activation by salient stimuli degrades potentially distracting sensory processing in visual cortex by recruiting local, translaminar, inhibitory circuits.

Abstract Genome-wide association studies have uncovered thousands of common variants associated with human disease, but the contribution of rare variants to common disease remains relatively unexplored. The UK Biobank contains detailed phenotypic data linked to medical records for approximately 500,000 participants, offering an unprecedented opportunity to evaluate the effect of rare variation on a broad collection of traits 1,2 . Here we study the relationships between rare protein-coding variants and 17,361 binary and 1,419 quantitative phenotypes using exome sequencing data from 269,171 UK Biobank participants of European ancestry. Gene-based collapsing analyses revealed 1,703 statistically significant gene–phenotype associations for binary traits, with a median odds ratio of 12.4. Furthermore, 83% of these associations were undetectable via single-variant association tests, emphasizing the power of gene-based collapsing analysis in the setting of high allelic heterogeneity. Gene–phenotype associations were also significantly enriched for loss-of-function-mediated traits and approved drug targets. Finally, we performed ancestry-specific and pan-ancestry collapsing analyses using exome sequencing data from 11,933 UK Biobank participants of African, East Asian or South Asian ancestry. Our results highlight a significant contribution of rare variants to common disease. Summary statistics are publicly available through an interactive portal ( http://azphewas.com/ ).

Abstract Introduction Asthma risk is a complex interplay between genetic susceptibility and environment. Despite many significantly-associated common variants, the contribution of rarer variants with potentially greater effect sizes has not been as extensively studied. We present an exome-based study adopting 24,576 cases and 120,530 controls to assess the contribution of rare protein-coding variants to the risk of early-onset or all-comer asthma. Methods We performed case-control analyses on three genetic units: variant-, gene- and pathway-level, using sequence data from the Scandinavian Asthma Genetic Study and UK Biobank participants with asthma. Cases were defined as all-comer asthma (n=24,576) and early-onset asthma (n=5,962). Controls were 120,530 UK Biobank participants without reported history of respiratory illness. Results Variant-level analyses identified statistically significant variants at moderate-to-common allele frequency, including protein-truncating variants in FLG and IL33. Asthma risk was significantly increased not only by individual, common FLG protein-truncating variants, but also among the collection of rare-to-private FLG protein-truncating variants (p=6.8×10 −7 ). This signal was driven by early-onset asthma and did not correlate with circulating eosinophil levels. In contrast, a single splice variant in IL33 was significantly protective (p=8.0×10 −10 ), while the collection of remaining IL33 protein-truncating variants showed no class effect (p=0.54). A pathway-based analysis identified that protein-truncating variants in loss-of-function intolerant genes were significantly enriched among individuals with asthma. Conclusions Access to the full allele frequency spectrum of protein-coding variants provides additional clarity about the potential mechanisms of action for FLG and IL33. Beyond these two significant drivers, we detected a significant enrichment of protein-truncating variants in loss-of-function intolerant genes.

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fatal disorder characterised by progressive, destructive lung scarring. Despite significant progress, the genetic determinants of this disease remain incompletely defined. Using next generation sequencing data from 752 individuals with sporadic IPF and 119,055 controls, we performed both variant- and gene-level analyses to identify novel IPF genetic risk factors. Our variant-level analysis revealed a novel rare missense variant in SPDL1 (NM_017785.5 p.Arg20Gln; p = 2.4 × 10 −7 , odds ratio = 2.87). This signal was independently replicated in the FinnGen cohort (combined p = 2.2 × 10 −20 ), firmly associating this variant as a novel IPF risk allele. SPDL1 encodes Spindly, a protein involved in mitotic checkpoint signalling during cell division that has not been previously described in fibrosis. Our results highlight a novel mechanism underlying IPF, providing the potential for new therapeutic discoveries in a disease of great unmet need.

Genome-wide association studies have identified associations between variation at rs16969968/rs1051730 in the CHRNA5-A3-B4 gene cluster and smoking related outcomes. Experiments in rodents have described the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) subunits encoded by this gene cluster and showed a lack of nicotine aversion in nAChRs deficient animal models. We conducted a nicotine challenge and a smoking topography study in humans, hypothesising that: 1. responses to a nicotine challenge would differ according to the rs16969968/rs1051730 genotype and 2. genotype may influence nicotine intake via smoking topography. We used linear regressions to examine associations between rs16969968/rs1051730 genotype and subjective (questionnaires) and objective (physiological parameters) responses following acute nicotine exposure in never smokers (hypothesis 1) or cigarette smoking in current smokers (hypothesis 2). There was evidence to suggest nicotine exposure increases blood pressure and heart rate, and negatively affects mood, but insufficient evidence that these effects differ by genotype. Carriers of the minor allele following smoking one cigarette, exhibited reduced cravings (b=-2.46, 95% CI -4.87 to -0.06, p=0.04) and inhaled less smoke per cigarette (b=-0.24, 95% CI - 0.43 to - 0.06, p=0.01) and per puff (b=-0.18, 95% CI -0.32 to -0.01, p=0.02). These results suggest that we need to carefully consider the translational value of the findings of aversion behaviour in nAChRs rodent models, and that deeper inhalation does not explain the strong association between rs16969968/rs1051730 genotype and objective biomarkers of tobacco exposure.