Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.

Abstract Summary Given genetic associations from a PheWAS, a disease-disease network can be constructed where nodes represent phenotypes and edges represent shared genetic associations between phenotypes. To improve the accessibility of the visualization of shared genetic components across phenotypes, we developed the humaN-disEase phenoType MAp GEnerator (NETMAGE), a web-based tool that produces interactive phenotype network visualizations from summarized PheWAS results. Users can search the map by a variety of attributes, and they can select nodes to view information such as related phenotypes, associated SNPs, and other network statistics. As a test case, we constructed a network using UK BioBank PheWAS summary data. By examining the associations between phenotypes in our map, we can potentially identify novel instances of pleiotropy, where loci influence multiple phenotypic traits. Thus, our tool provides researchers with a means to identify prospective genetic targets for drug design, contributing to the exploration of personalized medicine. Availability and implementation Our service runs at https://hdpm.biomedinfolab.com . Source code can be downloaded at https://github.com/dokyoonkimlab/netmage . Contact dokyoon.kim@pennmedicine.upenn.edu Supplementary information Supplementary data and user guide are available at Bioinformatics online.

Polygenic risk scores (PRSs) for coronary artery disease (CAD) are a growing clinical and commercial reality. Whether existing scores provide similar individual-level assessments of disease liability is a critical consideration for clinical implementation that remains uncharacterized.

Abstract Motivation To better understand the molecular features of cancers, a comprehensive analysis using multi-omics data has been conducted. Additionally, a pathway activity inference method has been developed to facilitate the integrative effects of multiple genes. In this respect, we have recently proposed a novel integrative pathway activity inference approach, iDRW, and demonstrated the effectiveness of the method with respect to dichotomizing two survival groups. However, there were several limitations, such as a lack of generality. In this study, we designed a directed gene-gene graph using pathway information by assigning interactions between genes in multiple layers of networks. Results As a proof-of-concept study, it was evaluated using three genomic profiles of urologic cancer patients. The proposed integrative approach achieved improved outcome prediction performances compared with a single genomic profile alone and other existing pathway activity inference methods. The integrative approach also identified common/cancer-specific candidate driver pathways as predictive prognostic features in urologic cancers. Furthermore, it provides better biological insights into the prioritized pathways and genes in an integrated view using a multi-layered gene-gene network. Our framework is not specifically designed for urologic cancers and can be generally applicable for various datasets. Availability iDRW is implemented as the R software package. The source codes are available at https://github.com/sykim122/iDRW .

Importance Polygenic risk scores (PRSs) for coronary heart disease (CHD) are a growing clinical and commercial reality. Whether existing scores provide similar individual-level assessments of disease susceptibility remains incompletely characterized. Objective To characterize the individual-level agreement of CHD PRSs that perform similarly at the population level. Design, Setting, and Participants Cross-sectional study of participants from diverse backgrounds enrolled in the All of Us Research Program (AOU), Penn Medicine BioBank (PMBB), and University of California, Los Angeles (UCLA) ATLAS Precision Health Biobank with electronic health record and genotyping data. Exposures Polygenic risk for CHD from published PRSs and new PRSs developed separately from testing samples. Main Outcomes and Measures PRSs that performed population-level prediction similarly were identified by comparing calibration and discrimination of models of prevalent CHD. Individual-level agreement was tested with intraclass correlation coefficient (ICC) and Light κ. Results A total of 48 PRSs were calculated for 171 095 AOU participants. The mean (SD) age was 56.4 (16.8) years. A total of 104 947 participants (61.3%) were female. A total of 35 590 participants (20.8%) were most genetically similar to an African reference population, 29 801 (17.4%) to an admixed American reference population, 100 493 (58.7%) to a European reference population, and the remaining to Central/South Asian, East Asian, and Middle Eastern reference populations. There were 17 589 participants (10.3%) with and 153 506 participants without (89.7%) CHD. When included in a model of prevalent CHD, 46 scores had practically equivalent Brier scores and area under the receiver operator curves (region of practical equivalence ±0.02). Twenty percent of participants had at least 1 score in both the top and bottom 5% of risk. Continuous agreement of individual predictions was poor (ICC, 0.373 [95% CI, 0.372-0.375]). Light κ, used to evaluate consistency of risk assignment, did not exceed 0.56. Analysis among 41 193 PMBB and 53 092 ATLAS participants yielded different sets of equivalent scores, which also lacked individual-level agreement. Conclusions and Relevance CHD PRSs that performed similarly at the population level demonstrated highly variable individual-level estimates of risk. Recognizing that CHD PRSs may generate incongruent individual-level risk estimates, effective clinical implementation will require refined statistical methods to quantify uncertainty and new strategies to communicate this uncertainty to patients and clinicians.

Imputation is a key step in Electronic Health Records-mining as it can significantly affect the conclusions derived from the downstream analysis. There are three main categories that explain the missingness in clinical settings ̶ incompleteness, inconsistency, and inaccuracy ̶ and these can capture a variety of situations: the patient did not seek treatment, the health care provider did not enter the information, etc. We used EHR data from patients diagnosed with Inflammatory Bowel Disease from Geisinger Health System to design a novel imputation that focuses on a complex phenotype. Our approach is based on latent-based analysis integrated with clustering to group patients based on their comorbidities before imputation. IBD is a chronic illness of unclear etiology and without a complete cure. We have taken advantage of the complexity of IBD to pre-process the EHR data of 10,498 IBD patients and show that imputation can be improved using shared latent comorbidities. The R code and sample simulated input data will be available at a future time.

Abstracts Background The expanding use of the phenome-wide association study (PheWAS) faces challenges in the context of using International Classification of Diseases billing codes for phenotype definition, imbalanced study population ethnicity, and constrained application of the results to clinical practice or research. Methods We performed a PheWAS utilizing deep phenotypes corroborated by comprehensive health check-ups in a Korean population, along with trans-ethnic comparisons through the UK Biobank and Biobank Japan Project. Network analysis, visualization of cross-phenotype mapping, and causal inference mapping with Mendelian randomization were conducted in order to make robust, clinically applicable interpretations. Results Of the 136 phenotypes extracted from the health check-up database, the PheWAS associated 65 phenotypes with 14,101 significant variants ( P < 4.92×10 −10 ). In the association study for body mass index, our population showed 583 exclusive loci relative to the Japanese population and 669 exclusive loci relative to the European population. In the meta-analysis with Korean and Japanese populations, 72.5% of phenotypes had uniquely significant variants. Tumor markers and hematologic phenotypes had a high degree of phenotype-phenotype pairs. By Mendelian randomization, one skeletal muscle mass phenotype was causal and two were outcomes. Among phenotype pairs from the genotype-driven cross-phenotype associations, 71.65% also demonstrated penetrance in correlation analysis using a clinical database. Conclusions This comprehensive analysis of PheWAS results based on a health check-up database will provide researchers and clinicians with a panoramic overview of the networks among multiple phenotypes and genetic variants, laying groundwork for the practical application of precision medicine.

Background: Large-scale collaborative precision medicine initiatives (e.g., The Cancer Genome Atlas (TCGA)) are yielding rich multi-omics data. Integrative analyses of the resulting multi-omics data, such as somatic mutation, copy number alteration (CNA), DNA methylation, miRNA, gene expression, and protein expression, offer the tantalizing possibilities of realizing the potential of precision medicine in cancer prevention, diagnosis, and treatment by substantially improving our understanding of underlying mechanisms as well as the discovery of novel biomarkers for different types of cancers. However, such analyses present a number of challenges, including the heterogeneity of data types, and the extreme high-dimensionality of omics data. Methods: In this study, we propose a novel framework for integrating multi-omics data based on multi-view feature selection, an emerging research problem in machine learning research. We also present a novel multi-view feature selection algorithm, MRMR-mv, which adapts the well-known Min-Redundancy and Maximum-Relevance (MRMR) single-view feature selection algorithm for the multi-view settings. Results: We report results of experiments on the task of building a predictive model of cancer survival from an ovarian cancer multi-omics dataset derived from the TCGA database. Our results suggest that multi-view models for predicting ovarian cancer survival outperform both view-specific models (i.e., models trained and tested using one multi-omics data source) and models based on two baseline data fusion methods. Conclusions: Our results demonstrate the potential of multi-view feature selection in integrative analyses and predictive modeling from multi-omics data.