Abstract Females with autism spectrum disorder have been reported to exhibit fewer and less severe restricted and repetitive behaviors and interests compared to males. This difference might indicate sex specific alterations of brain networks involved in autism symptom domains, especially within cortico-striatal and sensory integration networks. This study used a well-controlled twin design to examine sex differences in brain anatomy in relation to repetitive behaviors. In 75 twin pairs (n=150, 62 females, 88 males) enriched for autism spectrum disorder (n=32), and other neurodevelopmental disorders (n =32), we explored the association of restricted and repetitive behaviors and interests – operationalized by the Autism Diagnostic Interview-Revised (C domain) and the Social Responsiveness Scale-2 (Restricted Interests and Repetitive Behavior subscale), with cortical volume, surface area and thickness of neocortical, sub-cortical and cerebellar networks. Cotwin control analyses revealed within-pair associations between RRBI symptoms and the right intraparietal sulcus and right orbital gyrus in females only. These findings endorse the importance of investigating sex differences in the neurobiology of autism symptoms, and indicate different etiological pathways underlying restricted and repetitive behaviors and interests in females and males.

Females might possess protective mechanisms regarding autism spectrum disorder (ASD) and require a higher detrimental load, including structural brain alterations, before developing clinically relevant levels of autistic traits. This study examines sex differences in structural brain morphology in autism and autistic traits using a within-twin pair approach. Twin design inherently controls for shared confounders and enables the study of gene-independent neuroanatomical variation. N=148 twins (62 females) from 49 monozygotic and 25 dizygotic same-sex pairs were included. Participants were distributed along the whole continuum of autism including twin pairs discordant and concordant for clinical ASD. Regional brain volume, surface area and cortical thickness were computed. Within-twin pair increases in autistic traits were related to decreases in cortical volume and surface area of temporal and frontal regions specifically in female twin pairs, in particular regions involved in social communication, while only two regions were associated with autistic traits in males. The same pattern was detected in the monozygotic twin pairs only. Thus, non-shared environmental factors seem to impact female more than male cerebral architecture. Our results are in line with the hypothesis of a female protective effect in autism and highlights the need to study ASD in females separately from males.