Characterized primarily by a low body-mass index, anorexia nervosa is a complex and serious illness1, affecting 0.9–4% of women and 0.3% of men2–4, with twin-based heritability estimates of 50–60%5. Mortality rates are higher than those in other psychiatric disorders6, and outcomes are unacceptably poor7. Here we combine data from the Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)8,9 and the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED) and conduct a genome-wide association study of 16,992 cases of anorexia nervosa and 55,525 controls, identifying eight significant loci. The genetic architecture of anorexia nervosa mirrors its clinical presentation, showing significant genetic correlations with psychiatric disorders, physical activity, and metabolic (including glycemic), lipid and anthropometric traits, independent of the effects of common variants associated with body-mass index. These results further encourage a reconceptualization of anorexia nervosa as a metabo-psychiatric disorder. Elucidating the metabolic component is a critical direction for future research, and paying attention to both psychiatric and metabolic components may be key to improving outcomes. Genome-wide analyses identify eight independent loci associated with anorexia nervosa. Genetic correlations implicate both psychiatric and metabolic components in the etiology of this disorder, even after adjusting for the effects of common variants associated with body mass index.

Background The environment can moderate the effect of genes - a phenomenon called gene-environment (GxE) interaction. Several studies have found that socioeconomic status (SES) modifies the heritability of children's intelligence. Among low-SES families, genetic factors have been reported to explain less of the variance in intelligence; the reverse is found for high-SES families. The evidence however is inconsistent. Other studies have reported an effect in the opposite direction (higher heritability in lower SES), or no moderation of the genetic effect on intelligence. Methods Using 8716 twin pairs from the Twins Early Development Study (TEDS), we attempted to replicate the reported moderating effect of SES on children's intelligence at ages 2, 3, 4, 7, 9, 10, 12 and 14: i.e., lower heritability in lower-SES families. We used a twin model that allowed for a main effect of SES on intelligence, as well as a moderating effect of SES on the genetic and environmental components of intelligence. Results We found greater variance in intelligence in low-SES families, but minimal evidence of GxE interaction across the eight ages. A power calculation indicated that a sample size of about 5000 twin pairs is required to detect moderation of the genetic component of intelligence as small as 0.25, with about 80% power - a difference of 11% to 53% in heritability, in low- (−2 standard deviations, SD) and high-SES (+2 SD) families. With samples at each age of about this size, the present study found no moderation of the genetic effect on intelligence. However, we found the greater variance in low-SES families is due to moderation of the environmental effect – an environment-environment interaction. Conclusions In a UK-representative sample, the genetic effect on intelligence is similar in low- and high-SES families. Children's shared experiences appear to explain the greater variation in intelligence in lower SES.

Abstract We now have access to a sufficient number of genome-wide association studies (GWAS) to cluster phenotypes into genetic-informed categories and to navigate the “phenome” space of human traits. Using a collection of 465 GWAS, we generated genetic correlations, pathways, gene-wise and tissue-wise associations using MAGMA and S-PrediXcan for 465 human traits. Testing 7267 biological pathways, we found that only 898 were significantly associated with any trait. Similarly, out of ~20,000 tested protein-coding genes, 12,311 genes exhibited an association. Based on the genetic correlations between all traits, we constructed a phenome map using t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE), where each of the 465 traits can be visualized as an individual point. This map reveals well-defined clusters of traits such as education/high longevity, lower longevity, height, body composition, and depression/anxiety/neuroticism. These clusters are enriched in specific groups of pathways, such as lipid pathways in the lower longevity cluster, and neuronal pathways for body composition or education clusters. The map and all other analyses are available in the Navigome web interface ( https://phenviz.navigome.com ).

Objective: Relatives of individuals with Crohn's disease (CD) carry an increased number of CD-associated genetic variants and are at increased risk of developing the disease. Multiple environmental and genetic factors contribute to this increased risk. We aimed to estimate the utility of genotype, smoking, family history, and a panel of biomarkers to predict risk in asymptomatic first-degree relatives (FDRs) of CD patients. Design: We calculated a combined genotype (72 CD-associated genetic markers) and smoking relative risk score in 454 FDRs, and performed capsule endoscopy and collected 22 biomarkers in individuals from the highest and lowest risk quartiles. We then predicted small intestinal inflammation using genetic risk score, smoking status, number of relatives with CD, capsule transit time, and the panel of biomarkers in 124 individuals with complete data. Our principal analysis was to calculate the predictive utility from two machine learning classifiers: an elastic net and a random forest. Results: Both classifiers successfully predicted FDRs with intestinal inflammation: elastic net (AUC=0.80, 95% CI: 0.62-0.98), random forest (AUC=0.87, 95% CI: 0.75-1.00). The elastic net selected a 3-predictor solution: CD family history (OR=1.31), genetic risk score (OR=1.14), and faecal calprotectin (OR=1.04). The same 3 variables were among the top 5 most important predictors as ranked by the random forest. Conclusion: A readily collectable panel of genetic risk variants, added to family history and faecal calprotectin, predicts those at greatest risk for developing CD with a good degree of accuracy.

Background: The prevalence of depression is higher in individuals suffering from autoimmune diseases, but the mechanisms underlying the observed comorbidities are unknown. Epidemiological findings point to a bi-directional relationship - that depression increases the risk of developing an autoimmune disease, and vice-versa. Shared genetic etiology is a plausible explanation for the overlap between depression and autoimmune diseases. In this study we tested whether genetic variation in the Major Histocompatibility Complex (MHC), which is associated with risk for autoimmune diseases, is also associated with risk for depression. Method: We fine-mapped the classical MHC (chr6: 29.6-33.1 Mb), imputing 216 Human Leukocyte Antigen (HLA) alleles and four Complement Component 4 (C4) haplotypes in studies from the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) Major Depressive Disorder (MDD) working group and the UK Biobank (UKB). In the 26 PGC-MDD studies, cases met a lifetime diagnosis of MDD, determined by a structured diagnostic interview. In the UKB, cases and controls were identified from an online mental health questionnaire. The total sample size was 45,149 depression cases and 86,698 controls. We tested for association between depression status and imputed MHC variants in each study and performed an inverse-variance weighted meta-analysis across the PGC-MDD and UKB samples, applying both a conservative region-wide significance threshold (3.9-e6) and a candidate threshold (1.6e-4). Results: No HLA alleles or C4 haplotypes were associated with depression at the conservative threshold in the PGC, UKB or meta-analysis. HLA-B*08:01 was associated with modest protection for depression at the candidate threshold in the meta-analysis. Under the conservative threshold, 70 SNPs were detected in the UKB and 143 SNPs were detected in the meta-analysis, mirroring previous findings from highly powered GWAS of depression. Discussion: We found no evidence that HLA alleles, which play a major role in the genetic susceptibility to autoimmune diseases, or C4 haplotypes, which are strongly associated with schizophrenia, confer risk for depression. These results indicate that autoimmune diseases and depression do not share common risk loci of moderate or large effect in the MHC.

Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder leading to premature death. Rare genetic variants contribute to disease etiology but the contribution of common genetic variation to disease risk and outcome remains poorly characterized. Methods: We performed two separate genome-wide association studies of PAH using data across 11,744 European-ancestry individuals (including 2,085 patients), one with genotypes from 5,895 whole genome sequences and another with genotyping array data from 5,849 further samples. Cross-validation of loci reaching genome-wide significance was sought by meta-analysis. We functionally annotated associated variants and tested associations with duration of survival. Findings: A locus at HLA-DPA1/DPB1 within the class II major histocompatibility (MHC) region and a second near SOX17 were significantly associated with PAH. The SOX17 locus contained two independent signals associated with PAH. Functional and epigenomic data indicate that the risk variants near SOX17 alter gene regulation via an enhancer active in endothelial cells. PAH risk variants determined haplotype-specific enhancer activity and CRISPR-inhibition of the enhancer reduced SOX17 expression. Analysis of median survival showed that PAH patients with two copies of the HLA-DPA1/DPB1 risk variant had a two-fold difference (>16 years versus 8 years), compared to patients homozygous for the alternative allele. Interpretation: We have found that common genetic variation at loci in HLA-DPA1/DPB1 and an enhancer near SOX17 are associated with PAH. Impairment of Sox17 function may be more common in PAH than suggested by rare mutations in SOX17. Allelic variation at HLA-DPB1 stratifies PAH patients for survival following diagnosis, with implications for future therapeutic trial design. Funding: UK NIHR, BHF, UK MRC, Dinosaur Trust, NIH/NHLBI, ERS, EMBO, Wellcome Trust, EU, AHA, ACClinPharm, Netherlands CVRI, Dutch Heart Foundation, Dutch Federation of UMC, Netherlands OHRD and RNAS, German DFG, German BMBF, APH Paris, Inserm, Universite Paris-Sud, and French ANR.

Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder leading to premature death. Rare genetic variants contribute to disease etiology but the contribution of common genetic variation to disease risk and outcome remains poorly characterized. Methods: We performed two separate genome-wide association studies of PAH using data across 11,744 European-ancestry individuals (including 2,085 patients), one with genotypes from 5,895 whole genome sequences and another with genotyping array data from 5,849 further samples. Cross-validation of loci reaching genome-wide significance was sought by meta-analysis. We functionally annotated associated variants and tested associations with duration of survival. Findings: A locus at HLA-DPA1/DPB1 within the class II major histocompatibility (MHC) region and a second near SOX17 were significantly associated with PAH. The SOX17 locus contained two independent signals associated with PAH. Functional and epigenomic data indicate that the risk variants near SOX17 alter gene regulation via an enhancer active in endothelial cells. PAH risk variants determined haplotype-specific enhancer activity and CRISPR-inhibition of the enhancer reduced SOX17 expression. Analysis of median survival showed that PAH patients with two copies of the HLA-DPA1/DPB1 risk variant had a two-fold difference (>16 years versus 8 years), compared to patients homozygous for the alternative allele. Interpretation: We have found that common genetic variation at loci in HLA-DPA1/DPB1 and an enhancer near SOX17 are associated with PAH. Impairment of Sox17 function may be more common in PAH than suggested by rare mutations in SOX17. Allelic variation at HLA-DPB1 stratifies PAH patients for survival following diagnosis, with implications for future therapeutic trial design. Funding: UK NIHR, BHF, UK MRC, Dinosaur Trust, NIH/NHLBI, ERS, EMBO, Wellcome Trust, EU, AHA, ACClinPharm, Netherlands CVRI, Dutch Heart Foundation, Dutch Federation of UMC, Netherlands OHRD and RNAS, German DFG, German BMBF, APH Paris, Inserm, Universite Paris-Sud, and French ANR.

Abstract Summary: The UK Biobank is a resource that includes detailed health-related data on about 500,000 individuals and is available to the research community. ukbtools removes all the upfront data wrangling required to get a single dataset for statistical analysis, and provides tools to assist in quality control, query of disease diagnoses, and retrieval of genetic metadata. Availability: The package is available for installation from the Comprehensive R Archive Network (CRAN), and includes a vignette describing the use of all functionality.

Eating disorders and substance use disorders frequently co-occur. Twin studies reveal shared genetic variance between liabilities to eating disorders and substance use, with the strongest associations between symptoms of bulimia nervosa (BN) and problem alcohol use (genetic correlation [rg], twin-based=0.23-0.53). We estimated the genetic correlation between eating disorder and substance use and disorder phenotypes using data from genome-wide association studies (GWAS). Four eating disorder phenotypes (anorexia nervosa [AN], AN with binge-eating, AN without binge-eating, and a BN factor score), and eight substance-use-related phenotypes (drinks per week, alcohol use disorder [AUD], smoking initiation, current smoking, cigarettes per day, nicotine dependence, cannabis initiation, and cannabis use disorder) from eight studies were included. Significant genetic correlations were adjusted for variants associated with major depressive disorder (MDD). Total sample sizes per phenotype ranged from ~2,400 to ~537,000 individuals. We used linkage disequilibrium score regression to calculate single nucleotide polymorphism-based genetic correlations between eating disorder and substance-use-related phenotypes. Significant positive genetic associations emerged between AUD and AN (rg=0.18; false discovery rate q=0.0006), cannabis initiation and AN (rg=0.23; q<0.0001), and cannabis initiation and AN with binge-eating (rg=0.27; q=0.0016). Conversely, significant negative genetic correlations were observed between three non-diagnostic smoking phenotypes (smoking initiation, current smoking, and cigarettes per day) and AN without binge-eating (rgs=-0.19 to -0.23; qs<0.04). The genetic correlation between AUD and AN was no longer significant after co-varying for MDD loci. The patterns of association between eating disorder- and substance-use-related phenotypes highlights the potentially complex and substance-specific relationships between these behaviors.