Abstract Categorizing people with late-onset Alzheimer’s disease into biologically coherent subgroups is important for personalized medicine. We evaluated data from five studies (total n=4 050, of whom 2 431 had genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) data). We assigned people to cognitively-defined subgroups on the basis of relative performance in memory, executive functioning, visuospatial functioning, and language at the time of Alzheimer’s disease diagnosis. We compared genotype frequencies for each subgroup to those from cognitively normal elderly controls. We focused on APOE and on SNPs with p<10 -5 and odds ratios more extreme than those previously reported for Alzheimer’s disease (<0.77 or >1.30). There was substantial variation across studies in the proportions of people in each subgroup. In each study, higher proportions of people with isolated substantial relative memory impairment had ≥1 APOE e4 allele than any other subgroup (overall p= 1.5 × 10 -27 ). Across subgroups, there were 33 novel suggestive loci across the genome with p<10 -5 and an extreme OR compared to controls, of which none had statistical evidence of heterogeneity and 30 had ORs in the same direction across all datasets. These data support the biological coherence of cognitively-defined subgroups and nominate novel genetic loci.

Approximately 30% of older adults exhibit the neuropathologic features of Alzheimer's disease (AD) without signs of cognitive impairment. Yet, little is known about the genetic factors that allow these potentially resilient individuals to remain cognitively normal in the face of substantial neuropathology. We performed a large, genome-wide association study (GWAS) of two previously validated metrics of cognitive resilience quantified using a latent variable modeling approach and representing better-than-predicted cognitive performance for a given level of neuropathology. Data were harmonized across 5,108 participants from a clinical trial of AD and three longitudinal cohort studies of cognitive aging. All analyses were run across all participants and repeated restricting the sample to individuals with normal cognition to identify variants at the earliest stages of disease. As expected, all resilience metrics were genetically correlated with cognitive performance and education attainment traits (p-values<2.5x10-20), and we observed novel correlations with neuropsychiatric conditions (p-values<7.9x10-4). Notably, neither resilience metric was genetically correlated with clinical AD (p-values>0.42) nor associated with APOE (p-values>0.13). In single variant analyses, we observed a genome-wide significant locus among participants with normal cognition on chromosome 18 upstream of ATP8B1 (index SNP rs2571244, MAF=0.08, p=2.3x10-8). The top variant at this locus (rs2571244) was significantly associated with methylation in prefrontal cortex tissue at multiple CpG sites, including one just upstream of ATPB81 (cg19596477; p=2x10-13). Overall, this comprehensive genetic analysis of resilience implicates a putative role of vascular risk, metabolism, and mental health in protection from the cognitive consequences of neuropathology, while also providing evidence for a novel resilience gene along the bile acid metabolism pathway. Furthermore, the genetic architecture of resilience appears to be distinct from that of clinical AD, suggesting that a shift in focus to molecular contributors to resilience may identify novel pathways for therapeutic targets.

Abstract Elucidating mechanisms underlying the clinical heterogeneity observed among individuals with Alzheimer’s disease (AD) is key to facilitate personalized treatments. We categorized 679 individuals with AD into subgroups based on a relative impairment in one cognitive domain (i.e. AD-Memory, AD-Executive-Functioning, AD-Language and AD-Visuospatial-Functioning). We compared atrophy patterns derived from MRI and identified patterns that closely matched the respective cognitive profiles, i.e. medial temporal lobe atrophy in AD-Memory, fronto-parietal in AD-Executive-Functioning, asymmetric left-temporal in AD-Language, and posterior in AD-Visuospatial-Functioning. We then determined spatial correlations between subgroup-specific atrophy and a transcriptomic atlas of gene expression, which revealed both shared (e.g. mitochondrial respiration and synaptic function/plasticity) and subgroup-specific (e.g. cell-cycle for AD-Memory, protein metabolism in AD-Language, and modification of gene expression in AD-Visuospatial-Functioning) biological pathways associated with each subgroup’s atrophy patterns. We conclude that cognitive heterogeneity in AD is related to neuroanatomical differences, and specific biological pathways may be involved in their emergence.