Accurate pathological diagnosis is crucial for optimal management of patients with cancer. For the approximately 100 known tumour types of the central nervous system, standardization of the diagnostic process has been shown to be particularly challenging-with substantial inter-observer variability in the histopathological diagnosis of many tumour types. Here we present a comprehensive approach for the DNA methylation-based classification of central nervous system tumours across all entities and age groups, and demonstrate its application in a routine diagnostic setting. We show that the availability of this method may have a substantial impact on diagnostic precision compared to standard methods, resulting in a change of diagnosis in up to 12% of prospective cases. For broader accessibility, we have designed a free online classifier tool, the use of which does not require any additional onsite data processing. Our results provide a blueprint for the generation of machine-learning-based tumour classifiers across other cancer entities, with the potential to fundamentally transform tumour pathology.

Background The WHO classification of brain tumours describes 15 subtypes of meningioma. Nine of these subtypes are allotted to WHO grade I, and three each to grade II and grade III. Grading is based solely on histology, with an absence of molecular markers. Although the existing classification and grading approach is of prognostic value, it harbours shortcomings such as ill-defined parameters for subtypes and grading criteria prone to arbitrary judgment. In this study, we aimed for a comprehensive characterisation of the entire molecular genetic landscape of meningioma to identify biologically and clinically relevant subgroups. Methods In this multicentre, retrospective analysis, we investigated genome-wide DNA methylation patterns of meningiomas from ten European academic neuro-oncology centres to identify distinct methylation classes of meningiomas. The methylation classes were further characterised by DNA copy number analysis, mutational profiling, and RNA sequencing. Methylation classes were analysed for progression-free survival outcomes by the Kaplan-Meier method. The DNA methylation-based and WHO classification schema were compared using the Brier prediction score, analysed in an independent cohort with WHO grading, progression-free survival, and disease-specific survival data available, collected at the Medical University Vienna (Vienna, Austria), assessing methylation patterns with an alternative methylation chip. Findings We retrospectively collected 497 meningiomas along with 309 samples of other extra-axial skull tumours that might histologically mimic meningioma variants. Unsupervised clustering of DNA methylation data clearly segregated all meningiomas from other skull tumours. We generated genome-wide DNA methylation profiles from all 497 meningioma samples. DNA methylation profiling distinguished six distinct clinically relevant methylation classes associated with typical mutational, cytogenetic, and gene expression patterns. Compared with WHO grading, classification by individual and combined methylation classes more accurately identifies patients at high risk of disease progression in tumours with WHO grade I histology, and patients at lower risk of recurrence among WHO grade II tumours (p=0·0096) from the Brier prediction test). We validated this finding in our independent cohort of 140 patients with meningioma. Interpretation DNA methylation-based meningioma classification captures clinically more homogenous groups and has a higher power for predicting tumour recurrence and prognosis than the WHO classification. The approach presented here is potentially very useful for stratifying meningioma patients to observation-only or adjuvant treatment groups. We consider methylation-based tumour classification highly relevant for the future diagnosis and treatment of meningioma. Funding German Cancer Aid, Else Kröner-Fresenius Foundation, and DKFZ/Heidelberg Institute of Personalized Oncology/Precision Oncology Program.

Glioblastoma is characterized by widespread genetic and transcriptional heterogeneity, yet little is known about the role of the epigenome in glioblastoma disease progression. Here, we present genome-scale maps of DNA methylation in matched primary and recurring glioblastoma tumors, using data from a highly annotated clinical cohort that was selected through a national patient registry. We demonstrate the feasibility of DNA methylation mapping in a large set of routinely collected FFPE samples, and we validate bisulfite sequencing as a multipurpose assay that allowed us to infer a range of different genetic, epigenetic, and transcriptional characteristics of the profiled tumor samples. On the basis of these data, we identified subtle differences between primary and recurring tumors, links between DNA methylation and the tumor microenvironment, and an association of epigenetic tumor heterogeneity with patient survival. In summary, this study establishes an open resource for dissecting DNA methylation heterogeneity in a genetically diverse and heterogeneous cancer, and it demonstrates the feasibility of integrating epigenomics, radiology, and digital pathology for a national cohort, thereby leveraging existing samples and data collected as part of routine clinical practice.

Abstract Glioblastoma is characterized by widespread genetic and transcriptional heterogeneity, yet little is known about the role of the epigenome in glioblastoma disease progression. Here, we present genome-scale maps of the DNA methylation dynamics in matched primary and recurring glioblastoma tumors, based on a national population registry and a comprehensively annotated clinical cohort. We demonstrate the feasibility of DNA methylation mapping in a large set of routinely collected formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples, and we validate bisulfite sequencing as a multi-purpose assay that allowed us to infer a range of different genetic, epigenetic, and transcriptional tumor characteristics. Based on these data, we identified characteristic differences between primary and recurring tumors, links between DNA methylation and the tumor microenvironment, and an association of epigenetic tumor heterogeneity with patient survival. In summary, this study provides a resource for dissecting DNA methylation heterogeneity in genetically diverse and heterogeneous tumors, and it demonstrates the feasibility of integrating epigenomics, radiology, and digital pathology in a representative national cohort, leveraging samples and data collected as part of routine clinical practice.

Postoperative hemorrhage can severely affect the patients' neurological outcome after awake craniotomy. Higher postoperative blood pressure can increase the risk of postoperative hemorrhage. The aim of this study was to investigate the role of postoperative blood pressure and other common radiological and epidemiological features with the incidence of postoperative hemorrhage. In this retrospective analysis, we included patients who underwent awake surgery at our institution. We assessed the blood pressure both intra- and postoperatively as well as the heart rate for the first 12 h. We compared a cohort with postoperative hemorrhage, who required further treatment (surgical revision or intravenous antihypertensive therapy), with a cohort with no postoperative hemorrhage. We included 48 patients with a median age of 39 years. 9 patients (19%) required further treatment due to postoperative hemorrhage, which was surgery in 2 cases and intensive blood pressure measurements in 7 cases. However, with early treatment, no significant difference in Performance scores at follow-up could be found. Patients with postoperative hemorrhage showed significantly higher postoperative systolic blood pressure during the hours 3-12 (p < 0.05) as well as intraoperatively throughout the procedure (p < 0.05). In ROC and Youden Test, a strong impact of systolic blood pressure over 140mmHg during the early postoperative course could be shown. Postoperative hemorrhage is a rare but possible complication in awake surgery glioma patients. To avoid postoperative hemorrhage, treating physicians should aim strictly on systolic blood pressure of under 140mmHg for the postoperative course.

2008 Background: For non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastases (BM) stereotactic radiosurgery (SRS) is the current preferred therapy. Due to frequent intracranial failures, there is a high unmet need for salvage therapies. Whole brain radiotherapy (WBRT) reduces intracranial failure but used less frequently due to cognitive consequences. Tumor Treating Fields (TTFields) are electric fields that disrupt cancer cell division and have shown improved survival and safety in patients with glioblastoma and metastatic NSCLC. Phase 3 METIS trial [NCT02831959] aimed to evaluate the efficacy and safety of TTFields therapy in NSCLC patients with BM treated with SRS, specifically in terms of lengthening time to intracranial progression without cognitive decline. Methods: Mutation negative (M-) NSCLC patients with 1–10 BM were randomized 1:1 to receive stereotactic radiosurgery (SRS) followed by Tumor Treating Fields (TTFields; 150 kHz) therapy with best supportive care (BSC) or SRS followed by BSC. Patients with Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70, newly diagnosed with one inoperable or 2–10 supra-/infratentorial brain metastases suitable for SRS and receiving optimal extracranial disease therapy were included. Exclusions were prior WBRT and single operable or recurrent brain metastases. Primary endpoint was time to first intracranial progression (RANO-BM) based on cumulative risk. Patients were followed every two months until second intracranial progression. Cognition and patient quality of life (QoL) were evaluated. Results: Between July 2016 and September 2022, 298 patients were randomized. Baseline characteristics were balanced: median age was 63.5 (range 37-84) years, 37.6% females, majority of patients had a KPS ≥ 80, median time from initial NSCLC diagnosis was 1.8 months (range: 0.2-55.7), 77% had adenocarcinoma. Median treatment duration of TTFields was 16 weeks, with a median usage time of 67%. Primary endpoint, time to intracranial progression from SRS, was significantly prolonged with SRS followed by TTFields therapy with BSC vs. BSC alone arm (median of 21.9 vs. 11.3 months); HR=0.67 [0.48-0.93], p=0.02. TTFields-related AEs were mainly dermatological, and Grade ≤2. TTFields therapy also improved deterioration-free survival of global health status, physical functioning, and fatigue according to QoL, and did not negatively impact cognition. Conclusion: METIS study met its primary endpoint, demonstrating that TTFields therapy following SRS in mutation negative NSCLC patients with BM, significantly prolongs time to intracranial progression and could postpone WBRT, without QoL and cognition decline. Clinical trial information: NCT02831959 .