Abstract Background Group 1 pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal vasculopathy characterized by pathogenic remodeling of pulmonary arterioles leading to increased pulmonary pressures, right ventricular hypertrophy and heart failure. Recent high-throughput sequencing studies have identified additional PAH risk genes and suggested differences in genetic causes by age of onset. However, known risk genes explain only 15-20% of non-familial idiopathic PAH cases. Methods To identify new risk genes, we utilized an international consortium of 4,241 PAH cases with 4,175 sequenced exomes (n=2,572 National Biological Sample and Data Repository for PAH; n=469 Columbia University Irving Medical Center, enriched for pediatric trios) and 1,134 sequenced genomes (UK NIHR Bioresource – Rare Diseases Study). Most of the cases were adult-onset disease (93%), and 55% idiopathic (IPAH) and 35% associated with other diseases (APAH). We identified protein-coding variants and performed rare variant association analyses in unrelated participants of European ancestry, including 2,789 cases and 18,819 controls (11,101 unaffected parents from the Simons Powering Autism Research for Knowledge study and 7,718 gnomAD individuals). We analyzed de novo variants in 124 pediatric trios. Results Seven genes with rare deleterious variants were significantly associated (false discovery rate <0.1) with IPAH, including three known genes ( BMPR2 , GDF2 , and TBX4 ), two recently identified candidate genes ( SOX17 , KDR ), and two new candidate genes ( FBLN2 , fibulin 2; PDGFD , platelet-derived growth factor D). The candidate genes exhibit expression patterns in lung and heart similar to that of known PAH risk genes, and most of the variants occur in conserved protein domains. Variants in known PAH gene, ACVRL1 , showed association with APAH. Predicted deleterious de novo variants in pediatric cases exhibited a significant burden compared to the background mutation rate (2.5x, p=7.0E-6). At least eight novel candidate genes carrying de novo variants have plausible roles in lung/heart development. Conclusions Rare variant analysis of a large international consortium identifies two new candidate genes - FBLN2 and PDGFD . The new genes have known functions in vasculogenesis and remodeling but have not been previously implicated in PAH. Trio analysis predicts that ~15% of pediatric IPAH may be explained by de novo variants.

Background To date, approximately 25% of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) have been found to harbour rare mutations in disease-causing genes. Given the small number of patients affected by mutations in most PAH genes, the identification of the missing heritability in PAH is challenging. We hypothesised that integrating deep phenotyping data with whole-genome sequencing data will reveal additional disease variants that are extremely rare and/or have a unique phenotypic signature.Methods We analysed whole-genome sequencing data from 13,037 participants enrolled in the NIHR BioResource - Rare Diseases (NIHRBR-RD) study, of which 1148 were recruited to the PAH domain. To test for genetic associations between genes and selected phenotypes of pulmonary hypertension (PH), we used the Bayesian rare-variant association method BeviMed. We defined the groups for comparison by assigning labels (‘tags’) inferred from the current diagnostic classification of PAH, stratification by age at diagnosis and transfer coefficient of carbon monoxide (KCO).Results Protein truncating variants (PTV) in KDR were strongly associated with the lower KCO tertile (posterior probability (PP)=0.989) and the higher age tertile (PP=0.912) groups. On computed tomographic imaging of the lungs, a range of parenchymal abnormalities were observed in the patients harbouring PTV in KDR . KCO stratification also highlighted an association between Isocitrate Dehydrogenase (NAD(+)) 3 Non-Catalytic Subunit Gamma ( IDH3G ) and moderately reduced KCO in patients with pulmonary hypertension (PP=0.920). The US PAH Biobank was used to independently validate these findings and identified four additional PAH cases with PTV in KDR and two in IDH3G . We confirmed associations between previously established genes and PAH.Conclusions PTVs in KDR , the gene encoding vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), are significantly associated with two specific phenotypes of PAH, reduced KCO and later age of onset, highlighting a role for VEGF signalling in the pathogenesis of human PAH. We also report IDH3G as a new PAH risk gene. Moreover, we demonstrate that the use of deep clinical phenotyping data advances the identification of novel causative rare variants.

Phenotype information is crucial for the interpretation of genomic variants. So far it has only been accessible for bioinformatics workflows after encoding into clinical terms by expert dysmorphologists. Here, we introduce an approach, driven by artificial intelligence that uses portrait photographs for the interpretation of clinical exome data. We measured the value added by computer-assisted image analysis to the diagnostic yield on a cohort consisting of 679 individuals with 105 different monogenic disorders. For each case in the cohort we compiled frontal photos, clinical features and the disease-causing mutations and simulated multiple exomes of different ethnic backgrounds. With the additional use of similarity scores from computer-assisted analysis of frontal photos, we were able to achieve a top-10-accuracy rate for the disease-causing gene of 99 %. As this performance is significantly higher than without the information from facial pattern recognition, we make gestalt scores available for prioritization via an API.

Group 1 pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease with high mortality despite recent therapeutic advances. Pathogenic remodeling of pulmonary arterioles leads to increased pulmonary pressures, right ventricular hypertrophy and heart failure. Mutations in bone morphogenetic protein receptor type 2 and other risk genes predispose to disease, but the vast majority of non-familial cases remain genetically undefined. To identify new risk genes, we performed exome sequencing in a large cohort from the National Biological Sample and Data Repository for PAH. By statistical association of rare deleterious variants, we found tissue kallikrein 1 and gamma glutamyl carboxylase as new candidate risk genes for idiopathic PAH associated with a later age-of-onset and relatively moderate disease phenotype compared to bone morphogenetic receptor type 2. Both genes play important roles in vascular hemodynamics and inflammation but have not been implicated in PAH previously. These data suggest new genes, pathogenic mechanisms and therapeutic targets for this lethal vasculopathy.

BackgroundWhile numerous studies have examined the influence of perineural dexamethasone on nerve block duration, its potential impact on postoperative nerve injury has not been adequately addressed.ObjectiveThis study aims to elucidate the effect of perineural dexamethasone on nerve injury and nerve function recovery after surgery.DesignA prospective randomized double-blinded trial.SettingThe First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College, Chengdu, China. The study was conducted between 14 June and 30 December 2022.ParticipantsPatients aged 18 – 80 years, ASA I - II, scheduled for elective orthopedic or burn and plastic surgery.InterventionsPatients were randomized to receive either perineural dexamethasone (D group) or no dexamethasone (ND group).Main outcome measuresPrimary outcomes were the incidence and recovery of nerve injury. Secondary outcomes included postoperative pain scores, analgesic consumption, and adverse events.ResultsInitial postoperative nerve injury rates were similar between groups (D: 30.4 %, ND: 33.3 %, P > 0.05). At 12 weeks post-discharge, significantly more patients in the ND group recovered from nerve deficits (78.8 % vs 60.3 %; OR = 2.45, 95 % CI = 1.05 – 5.72, P < 0.05). No significant differences were observed in postoperative hyperglycemia or surgical site infection rates.ConclusionPerineural dexamethasone may impede nerve function recovery, suggesting caution in its use, particularly for patients with pre-existing nerve damage or diabetes. Further research is needed to elucidate the long-term effects of dexamethasone on nerve tissue recovery.Trial registrationchictr.org.cn, ChiCTR2200059424.

Congenital diaphragmatic hernia (CDH) is one of the most common and lethal birth defects. Previous studies using exome sequencing support a significant contribution of coding de novo variants in complex CDH cases with additional anomalies and likely gene-disrupting (LGD) variants in isolated CDH cases. To further investigate the genetic architecture of CDH, we performed exome or genome sequencing in 283 proband-parent trios. Combined with data from previous studies, we analyzed a total of 357 trios, including 148 complex and 209 isolated cases. Complex and isolated cases both have a significant burden of deleterious de novo coding variants (1.7 fold, p= 1.2×10-5 for complex, 1.5 fold, p= 9.0×10-5 for isolated). Strikingly, in isolated CDH, almost all of the burden is carried by female cases (2.1 fold, p=0.004 for likely gene disrupting and 1.8 fold, p= 0.0008 for damaging missense variants); whereas in complex CDH, the burden is similar in females and males. Additionally, de novo LGD variants in complex cases are mostly enriched in genes highly expressed in developing diaphragm, but distributed in genes with a broad range of expression levels in isolated cases. Finally, we identified a new candidate risk gene MYRF (4 de novo variants, p-value=2×10-10), a transcription factor intolerant of mutations. Patients with MYRF mutations have additional anomalies including congenital heart disease and genitourinary defects, likely representing a novel syndrome.