Hepatic steatosis is a multifactorial condition that is often observed in obese patients and is a prelude to non-alcoholic fatty liver disease. Here, we combine shotgun sequencing of fecal metagenomes with molecular phenomics (hepatic transcriptome and plasma and urine metabolomes) in two well-characterized cohorts of morbidly obese women recruited to the FLORINASH study. We reveal molecular networks linking the gut microbiome and the host phenome to hepatic steatosis. Patients with steatosis have low microbial gene richness and increased genetic potential for the processing of dietary lipids and endotoxin biosynthesis (notably from Proteobacteria), hepatic inflammation and dysregulation of aromatic and branched-chain amino acid metabolism. We demonstrated that fecal microbiota transplants and chronic treatment with phenylacetic acid, a microbial product of aromatic amino acid metabolism, successfully trigger steatosis and branched-chain amino acid metabolism. Molecular phenomic signatures were predictive (area under the curve = 87%) and consistent with the gut microbiome having an effect on the steatosis phenome (>75% shared variation) and, therefore, actionable via microbiome-based therapies.

Mandibuloacral dysplasia (MAD) is a rare autosomal recessive disorder, characterized by postnatal growth retardation, craniofacial anomalies, skeletal malformations, and mottled cutaneous pigmentation. The LMNA gene encoding two nuclear envelope proteins (lamins A and C [lamin A/C]) maps to chromosome 1q21 and has been associated with five distinct pathologies, including Dunnigan-type familial partial lipodystrophy, a condition that is characterized by subcutaneous fat loss and is invariably associated with insulin resistance and diabetes. Since patients with MAD frequently have partial lipodystrophy and insulin resistance, we hypothesized that the disease may be caused by mutations in the LMNA gene. We analyzed five consanguineous Italian families and demonstrated linkage of MAD to chromosome 1q21, by use of homozygosity mapping. We then sequenced the LMNA gene and identified a homozygous missense mutation (R527H) that was shared by all affected patients. Patient skin fibroblasts showed nuclei that presented abnormal lamin A/C distribution and a dysmorphic envelope, thus demonstrating the pathogenic effect of the R527H LMNA mutation.

Background— Aging is a major risk factor for the development of atherosclerosis and coronary artery disease. Through a microarray approach, we have identified a microRNA ( miR-217 ) that is progressively expressed in endothelial cells with aging. miR-217 regulates the expression of silent information regulator 1 (SirT1), a major regulator of longevity and metabolic disorders that is progressively reduced in multiple tissues during aging. Methods and Results— miR-217 inhibits SirT1 expression through a miR-217 –binding site within the 3′-UTR of SirT1. In young human umbilical vein endothelial cells, human aortic endothelial cells, and human coronary artery endothelial cells, miR-217 induces a premature senescence-like phenotype and leads to an impairment in angiogenesis via inhibition of SirT1 and modulation of FoxO1 (forkhead box O1) and endothelial nitric oxide synthase acetylation. Conversely, inhibition of miR-217 in old endothelial cells ultimately reduces senescence and increases angiogenic activity via an increase in SirT1. miR-217 is expressed in human atherosclerotic lesions and is negatively correlated with SirT1 expression and with FoxO1 acetylation status. Conclusions— Our data pinpoint miR-217 as an endogenous inhibitor of SirT1, which promotes endothelial senescence and is potentially amenable to therapeutic manipulation for prevention of endothelial dysfunction in metabolic disorders.

The ESC Guidelines represent the views of the ESC and were produced after careful consideration of the scientific and medical knowledge and the evidence available at the time of their publication.The ESC is not responsible in the event of any contradiction, discrepancy, and/or ambiguity between the ESC Guidelines and any other official recommendations or guidelines issued by the relevant public health authorities, in particular in relation to good use of healthcare or therapeutic strategies.Health professionals are encouraged to take the ESC Guidelines fully into account when exercising their clinical judgment, as well as in the determination and the implementation of preventive, diagnostic or therapeutic medical strategies; however, the ESC Guidelines do not override, in any way whatsoever, the individual responsibility of health professionals to make appropriate and accurate decisions in consideration of each patient's health condition and in consultation with that patient and, where appropriate and/or necessary, the patient's caregiver.Nor do the ESC Guidelines exempt health professionals from taking into full and careful consideration the relevant official updated recommendations or guidelines issued by the competent public health authorities, in order to manage each patient's case in light of the scientifically accepted data pursuant to their respective ethical and professional obligations.It is also the health professional's responsibility to verify the applicable rules and regulations relating to drugs and medical devices at the time of prescription.

Background: The formation of the NLRP3 inflammasome in the heart during acute myocardial infarction amplifies the inflammatory response and mediates further damage. Glyburide has NLRP3 inhibitory activity in vitro but requires very high doses in vivo, associated with hypoglycemia. The aim of this study was to measure the effects on the NLRP3 inflammasome of 16673-34-0, an intermediate substrate free of the cyclohexylurea moiety, involved in insulin release. Methods and Results: We synthesized 16673-34-0 (5-chloro-2-methoxy-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]benzamide) that displayed no effect on glucose metabolism. HL-1 cardiomyocytes were treated with lipopolysaccharide and ATP to induce the formation of the NLRP3 inflammasome, measured as increased caspase-1 activity and cell death, and 16673-34-0 prevented such effects. 16673-34-0 was well tolerated with no effects on the glucose levels in vivo. Treatment with 16673-34-0 in a model of acute myocardial infarction because of ischemia and reperfusion significantly inhibited the activity of inflammasome (caspase-1) in the heart by 90% (P < 0.01) and reduced infarct size, measured at pathology (by >40%, P < 0.01) and with troponin I levels (by >70%, P < 0.01). Conclusions: The small molecule 16673-34-0, an intermediate substrate in the glyburide synthesis free of the cyclohexylurea moiety, inhibits the formation of the NLRP3 inflammasome in cardiomyocytes and limits the infarct size after myocardial ischemia–reperfusion in the mouse, without affecting glucose metabolism.

The early detection of liver fibrosis among patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an important clinical need. In view of the suggested role played by bacterial translocation in liver disease and obesity, we sought to investigate the relationship between blood microbiota and liver fibrosis (LF) in European cohorts of patients with severe obesity. We carried out a cross-sectional study of obese patients, well characterized with respect to the severity of the NAFLD, in the cohort FLORINASH. This cohort has been divided into a discovery cohort comprising 50 Spanish patients and then in a validation cohort of 71 Italian patients. Blood bacterial DNA was analyzed both quantitatively by 16S ribosomal DNA (rDNA) quantitative polymerase chain reaction and qualitatively by 16S rDNA targeted metagenomic sequencing and functional metagenome prediction. Spanish plasma bile acid contents were analyzed by liquid chromatography/mass spectrometry. The 16S rDNA concentration was significantly higher in patients of the discovery cohort with LF. By 16S sequencing, we found specific differences in the proportion of several bacterial taxa in both blood and feces that correlate with the presence of LF, thus defining a specific signature of the liver disease. Several secondary/primary bile acid ratios were also decreased with LF in the discovery cohort. We confirmed, in the validation cohort, the correlation between blood 16S rDNA concentration and LF, whereas we did not confirm the specific bacterial taxa signature, despite a similar trend in patients with more-severe fibrosis.Changes in blood microbiota are associated with LF in obese patients. Blood microbiota analysis provides potential biomarkers for the detection of LF in this population. (Hepatology 2016;64:2015-2027).

This study aims to identify a metabolomic signature that facilitates the classification of syncope and the categorization of the unexplained syncope (US) to aid in its management.

Decreased expression of the mitochondrial protein frataxin (FXN) causes Friedreich's ataxia (FRDA). FRDA is a neurodegenerative disease also characterized by systemic metabolic alterations that increase the risk of developing type 2 diabetes thus aggravating FRDA prognosis. Brown adipose tissue (BAT) is a mitochondria-enriched and anti-diabetic tissue that, in addition to its thermoregulatory role, turns excess energy into heat to maintain energy balance. Here we report that the FXN knock-in/knock-out (KIKO) mouse shows reduced energy expenditure and VO2, hyperlipidemia, decreased insulin sensitivity and enhanced circulating levels of leptin, recapitulating diabetes-like signatures. FXN deficiency leads to alteration of mitochondrial structure and oxygen consumption, decreased lipolysis and lipid accumulation in BAT. Transcriptomic data highlighted a blunted thermogenesis response, as several biological processes related to thermogenesis (e.g. response to temperature stimuli, mitochondrial gene transcription, triglyceride metabolism, adipogenesis) resulted affected in BAT of KIKO mice upon cold exposure. Decreased adaptation to cool temperature in association with limited PKA-mediated lipolysis and downregulation of the expression of the genes controlling mitochondrial metabolism and lipid catabolism were observed in KIKO mice. T37i brown adipocytes and primary adipocytes with FXN deficiency showed reduced thermogenesis and adipogenesis markers respectively recapitulating the molecular signatures detected in KIKO mice. Collectively our data point to BAT dysfunction in FRDA and suggest BAT as a promising target to overcome metabolic complications in FRDA.